Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Не воздействуя на РНК, блеомицин разрушает одноцепочеч-ные ДНК в опухоли и препятствует образованию пар [Nagai et al., 1969].
S + / \ Me Me
S
Блеомицин A2 (4.28)
Структура молекулы блеомицина (ОММ более 1500) на первый взгляд довольно сложна. Однако при ее рассмотрении становится понятным, что активность блеомицина определяется наличием в молекуле двух областей: интеркалирующей (справа на формуле 4.28) и хелатирующе-окисляющей (слева). Так же как и молекулы аминоакридинов (разд. 2.2),.молекула блеомицина за счет своей высокоосновной группы (сульфониевой или гуанидиниевой) связывается с фосфатным анионом в ДНК-При сближении двух молекул плоский битиазолиловый фрагмент блеомицина проскальзывает между парами оснований ДНК-Интеркаляция приводит к тесному соединению молекул, что обеспечивает активность второй части молекулы блеомицина [Takita et al., 1978; Chien, Grollman, Horowitz, 1977].
156" о
W
H2n-C-
H2N Me
Координирование Fe2t и О2 блеомицином
Упрощенный аналог (4.29) (4.30)
(4 29)
В организме блеомицин связывается с ионом железа. Пять атомов азота блеомицина образуют с ним координационные связи (4.29), а шестая связь железа захватывает молекулу кислорода, превращая ее в гидрокси-анион-радикад ('O-)1 [Sausville, Peisach, Horowitz, 1978]. К сожалению, ни сам блеомицин, шт его соль с железом пока не удается получить в кристаллическом состоянии, приемлемом для рентгеноструктурного исследования, хотя из блеомицина легко получают хорошо кристаллизующиеся1 медные соли. Рентгеноструктурный анализ показывает расположение шести тяжелых атомов из левой части молекулы рядом с атомом меди (4.28).
Активированный комплекс (4.29) окисляет атом углерода в положении 4'-дезоксирибозильного остатка в ДНК раковых клеток [Grollman, Takeshita1 1980]. В результате происходит окислительное расщепление связи между атомами С-3 и С-4 дезоксирибози и образуются четыре 3-замещенных пропеналя, например тимин-3-пропеналь (4.31) [Giloni et al., 1971].
Синтезированный группой Umesawa аналог (4.30) обладает;., подобно блеомицину, способностью связывать ион железа и ак~
1 Вначале предполагалось образование пероксидильного- аиион-радикала Ї'ОО-), однако он менее реакциоиноспособен.
О
Me
І НО
157" -тивировать кислород, но не разрушает ДНК, так как в его мо-.лекуле нет интеркалирующих групп. Однако молекулы, в кото-¦ рых железосвязывающая группа ковалентно связана с интерка-лирующим остатком, разрушают цепи ДНК так же, как и блеомицин. В качестве примеров следует упомянуть гемин, присоединенный к 9-аминоакридину [Lown, Joshua, 1982], и ЭДТА (разд. 11.6), присоединенную к аминофенантридину [Hertzberg, IDervan, 1982].
Известно, что тимин-3-пропеналь (4.31) проявляет отчетливые цитотоксические свойства; в связи с этим до сих пор неясно, •обусловлен ли противоопухолевый эффект блеомицина образованием при распаде ДНК опухолей 3-замещенных пропеналей оснований.
Флеомицины, выделенные из тех же Streptomyces, отличаются от блеомицинов только наличием двух дополнительных атомов водорода в тиазольном цикле (при этом гетероцикл остается плоским). При окислении флеомицина образуются соответствующие блеомицины [Umezaw, 1973]. Противоопухолевые свойства этих соединений еще только начинают изучать.
Высокоактивные «усилители» действия флеомицина и блеомицина, азотсодержащие гетероциклы, были открыты Brown и 1Grigg (1982). Наиболее активным, видимо, является 2-(5',7'-ди-метил-5-триазоло[1,5-с]пиримидин-2-илтио)ацетамид [Allen et al., 1983]. Действие «усилителей», вероятно, отчасти обусловлено тем, что они расплетают двойную спираль ДНК, делая ее бо-.лее доступной для антибиотиков [Grigg, Edward, Brown, 1971]. Возможно также, что они блокируют энергетический обмен в митохондриях до завершения распада ДНК.
Добавляя в среду к бактерии-продуценту различные амины, можно получать более эффективные аналоги блеомицина. Соединения, в которых сульфониевая или гуанидиниевая группы заменены менее основной аминогруппой, значительно сильнее повреждают опухоли, чем легкие. Одно из таких производных, пепломицин, отличающийся от (4.28) только тем, что группа -NH(CH2)3S+Me2 заменена на -NH(CH2)3NHCH(Me)Ph, в настоящее время проходит интенсивные клинические испытания в Японии [Carter, Sacurai, Umezawa, 1981]. В США тщательно изучают блеомицин-ВАРР, имеющий группу —NH(CH2)3NH(CH2)3NH(CH2)sNH, и таллисомицин—флеоми-:цин с таким же заместителем, имеющий еще один остаток ами-ноуглевода.
Зиностатин (неокарциностатин) и ауромицин — два других антибиотика, разрывающих ДНК. Однако не нашли они широкого клинического применения.
Молекулярные аспекты противоопухолевой терапии на примере алкилирующих агентов рассмотрены в разд. 13.4, а также в работе Neidle, Waring (1983).
Камптотецин, алкалоид из тибетского кустарника Camptot-heca acuminata, разрезает ДНК таким образом, что она может
=358 быть сшита клеточными лигазами [Horowitz, Brayton, 1970]. Его молекула содержит пять конденсированных циклов, активность определяется наличием пиридинового лактона (4.32). Камптотецин используют главным образом в биохимических исследованиях, так как он ингибирует биосинтез рибосомной и матричной ДНК, но не влияет на синтез митохондриальной РНК. [Abelson, Penman, 1972]. Противолейкозные свойства камптоте-цина описаны Wall, Wani (1977).
