Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Антрамицин (4.43), легко подвергающийся ковалентпой гидратации (разд. 2.5), присоединяется к ДНК-связывающему месту РНК-полимеразы и ингибирует синтез РНК. Возможно, что именно с этим связано его противоопухолевое и антимикробное действие [Horwitz, Grollman, 1968; Kohn, Spears, 1970].
Гикантон (3.42,6), 4-гидроксиметил-1-(2-диэтиламиноэтил-амино)-тиоксантен-9-он, применяют при шистосомозах. При однократном введении он мешает включению уридина в РНК клеток хозяина и червей, причем и чувствительных, и резистентных форм. Однако в клетках хозяина и резистентных форм червей этот эффект быстро пропадает, что и обеспечивает избирательность его действия [Mattoccia, Lelli, Cioli, 1981]. Гикантон обладает некоторыми побочными эффектами, например вызывает тошноту, а в модельных экспериментах показано его канцерогенное и мутагенное действие, в связи с чем не рекомендуется применять его в педиатрии или при риске повторного инфицирования.
Флаван (4.44), родоначальник бесчисленного множества окрашивающих веществ, содержащихся во фруктах и цветах, проявляет слабую активность против 20 штаммов обычных вирусов простуды в тесте бляшкообразования. Его высоколипо-фильный аналог — 4,6-дихлорпроизводное — более активен. Это соединение ингибирует синтез РНК в клетках паразита и обладает высоким терапевтическим индексом (мыши) [Bauer et al., 1981]. Однако эффективный способ введения такого водонерас-творимого соединения в организм человека представляет собой проблему.
164" о
о с
Рис. 4.2. Участок полипептидной цепи.
5 4
Флаван (4.44)
4.1. Белки
В любой живой клетке белки синтезируются в рибосомах приблизительно из 20 различных аминокислот L-конфигурации. OMM белков варьирует от 6000 до миллиона и более, но все они имеют общую структуру (рис. 4.2), где R — довольно простые заместители, например метальная (для аланина) или пара-гидрок-сибензильная (для тирозина) группы. Регулярно издающийся в США Атлас последовательности и структуры белков (Atlas о! Protein Sequence and Structure, Washington, D. С.) содержит сведения об аминокислотной последовательности для многих сотен белков (разд. 17.4).
Аминокислотная последовательность белка определяется генетической информацией, заложенной в клеточной ДНК, и реализуется через посредство мРНК и тРНК. Последовательность аминокислот в белке называется первичной структурой. Полипептидные цепи всегда образуют вторичную структуру, которая стабилизируется множеством водородных связей между группами —СО и —NH различных остатков. Изменение направления цепи происходит в месте расположения остатков пролина. Полипептиды образуют вытянутые цепи с расстоянием между аминокислотными остатками 0,72 нм. В природе из-за наличия боковых цепей у аминокислот неизбежно происходит некоторое искажение этой структуры, и поэтому периодичность составляет около 0,70 нм, как, например, в фиброине шелка.
При объемных боковых цепях в аминокислотных остатках вместо образования уложенных рядом цепей (?-структуры) происходит спирализация молекулы с образованием правозакручен-ной а-спирали, в которой на каждый виток приходится 3,6 ами-
165" нокислотных остатка. Как показали Payling и Corey, такая спиральная структура характерна для коллагена, в ней расстояние между аминокислотными остатками по оси составляет 0,15 нм,
а витки стабилизируются водородными связями СО----NH
между близрасположенными остатками аминокислот. Данные о вторичной структуре белка были получены методом рентгеновской кристаллографии с разрешением от 0,2 до 0,3 нм, определением дисперсии оптического вращения и числа атомов водорода, которые медленно обмениваются на дейтерий из D2O (т. е. участвующих в образовании межспиральных связей).
Эти спирали существуют в виде длинных нитей, которые в глобулярных (т. е. неволокнистых) белках (включая ферменты) складываются так, что получаются петли неправильной формы, характерные для третичной структуры. Форма петель обычно определяется аминокислотной последовательностью [Perutz, Kendrew, Watson, 1965]. Связи, стабилизирующие третичную структуру, могут быть ковалентными (дисульфидными), ионными, ван-дер-ваальсовыми и водородными. Например, активная конформация рибонуклеазы (белка, состоящего из 124 аминокислотных остатков) закреплена связями S—S между следующими парами аминокислотных остатков (считая от NH2 конца цепи): 28—84, 65—72, 40—95, 58—110. Молекула белка получается компактной, но содержит внутри несколько молекул воды. Почти все полярные группы (—ОН, -NH2, —СООН) обращены наружу, благодаря чему глобулярные белки растворимы в воде.
Рентгеноструктурное исследование кристаллов глобулярных белков показало, что структурная организация их молекул может быть трех типов: спирализованная, складчатая и беспорядочная. Беспорядочность структуры пептидной цепи может быть вызвана наличием остатков аспарагина, аспарагиновой кислоты и фенилаланина. Обычно кислые остатки расположены преимущественно около NH2 конца цепи, а основные (лизин, аргинин, гистидин) находятся ближе к CO2H концу [Cook, 1967].
