Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
O CH2O-CONH2
Me-N'
^CH2-CH2Cl
і
xCH2-CH2CI
Хлорметин (4,25)
Митомицин (4.26)
153" тельность этих агентов не очень велика. Наиболее широко применяется диклофосфан (3.38), имеющий самый высокий терапевтический индекс.
Митомицин (4.26), называвшийся ранее митомицином С — производное пирролизидина, содержащее сконденсированные с пирролизидином азиридиновый и бензохиноновый циклы. Предполагают, что раковые клетки, находящиеся в состоянии сильной гипоксии, восстанавливают хинон, и образовавшийся продукт может сшивать две цепи ДНК [Kennedy, Rockwell, Sarto-relli, 1980]. Митомицин обладает низкой избирательностью, являясь мутагеном у человека и канцерогеном у мышей, и применяется для паллиативного лечения карциномы желудка в конечной стадии [Crooke, Brandner, 1976].
Цисплатин (11.48), цис-диаминодихлорплатина (II), используемый для лечения солидных опухолей, предположительно сшивает два гуаниновых основания из противоположных цепей ДНК (разд. 11.10).
4.0.4. Лекарственные вещества, разрушающие ДНК
Доксорубицин (4.27), называвшийся ранее адриамицином, антибиотик ряда антрациклинов, широко используется для лечения карциномы и саркомы. В присутствии доксорубицина у природной ДНК повышается температура плавления и вязкость, уменьшается плавучая плотность и константа седиментации. Это указывает на его принадлежность к интеркаляторам. Об этом же свидетельствует смещение видимого спектра и спектра флуоресценции доксирубицина в комплексе с ДНК, а также легкость его восстановления. В результате изучения серии его производных было установлено, что их карциностатическая активность падает при уменьшении способности соединения и интеркаля-ции, а также при снижении основности. Был сделан вывод о том, что высокоосновная аминогруппа в углеводной части молекулы доксорубицина образует ионную связь с фосфатной группой ДНК (так же как это было показано кристаллографически для дауномицина), а плоский антрахиноновый цикл вклинивается между слоями оснований [di Marco, Arcamone, 1975]. Доксорубицин ингибирует ДНК-зависимую РНК- и ДНК-полимераз.у (последнюю — на 50% в концентрации 7,4 мг/мл).
Как считают некоторые авторы, кроме интеркалирующих свойств, доксорубицин обладает способностью разрушать ДНК путем активации супероксиддисмутазы [Oberley, Buettner, 1979], однако повреждающее действие доксорубицина на ДНК пока еще не доказано, и в качестве противоположной точки зрения можно привести предположение о воздействии его на поверхность клетки [Tritton, Yee, 1982; Israel, Potti, 1982]. О клиническом использовании доксорубицина см. Blum, Carter (1974) и Gottlieb, Hill (1974).
154" NH2
Доксорубицин (4-27)
Доксорубицин выделяют из Streptomyces peucetiues, при этом выделяется и даунорубицин, отличающийся наличием в молекуле группы —COCH3 вместо —COCH2OH. Даунорубицин используется в основном при лейкозах [Arcamone et al., 1969]. Ярко выраженная способность дауномицина к интеркаляции изучена наиболее полно. Кристаллографически установлено, что углеводная часть молекулы располагается в малой бороздке двойной спирали, метоксигруппа оказывается в большей бороз-ке, а гидроксильная группа в положении 9 антрациклиновой системы образует водородную связь с ближайшим гуанином [Qui-gley et al., 1980]. Это подтверждается данными ЯМР-спектров, из которых видно, что парой оснований перекрываются кольца С и В [Jain, Kozlowski, Rice, 1981].
Основной недостаток доксорубицина — его кардиотоксич-ность. В поисках менее токсичного противоопухолевого препарата исследовали ряд его аналогов, некоторые из них были получены синтетическим путем (4'-тетрагидропиранилдоксорубицин) или выделены из родственных видов растений (карминомицин или аклациномицин А) [Carter, Sacurai, Umezawa, 1981]. О действии доксорубицина см. обзоры Schwartz (1983); NeidIe, Sanderson (1983) и El Khadem (1982).
Блеомицины — семейство антибиотиков, выделенных в Японии из Streptomyces verticillus [Umezawa, 1973]. Фармакопей-пый блеомицин — это смесь блеомицина A2 (4.28) и блеомици-иа B2, отличающегося от A2 тем, что триметиленсульфониевая группа (на формуле снизу справа) замещена тетраметиленгуа-нидиновой (—NH) (CH2)4NHC( = NH)NH2 [Oppenheimer, Rodri-gues, Hecht, 1979]. При добавлении различных аминов в ферментационный бульон было получено около 400 других блеоми-цинов. Из них наиболее перспективный, по-видимому, пепломи-цин, так как он более устойчив к метаболическому гидролизу и менее токсичен по отношению к легочной ткани. Блеомицин широко применяют в клинической практике, он быстро купирует солидные формы рака и входит в небольшое число препаратов, не повреждающих костный мозг. Побочные эффекты блеомици-
155" на (фиброз легких и некоторые поражения кожи) отличаются от таковых других противоопухолевых препаратов, применяемых при солидных опухолях (например, доксорубицина и цисплати-на). Поэтому при парентеральном введении блеомицина в комплексе с одним из этих препаратов противоопухолевый эффект аддитивно возрастает, а токсическое действие на здоровье клетки уменьшается до минимума [Carter, Blum, 1976; Carter et al.,. 1976].
