Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
О
CO2H
" О Me' N N
НО C2H5 I
Et
Активная область Налидиксовая кислота
камптотецина
(4.32) (4.33)
Кофеин увеличивает скорость спонтанного разрушения ДНК. Е. coli и является для нее сильным мутагеном [Grigg, 1970] г однако миллионы людей ежедневно принимают его в больших, количествах. Согласно правилам регистрации лекарственных: веществ, существующим в развитых странах, этого побочного» эффекта кофеина достаточно, чтобы запретить потребление чая и кофе. Однако следует иметь в виду, что большинство мутировавших клеток нежизнеспособно, а небольшой процент мутацию в действительности полезен.
4.0.5. Различные лекарственные вещества, действующие на ДНІС
Высокоизбирагельный антисептик мочевых путей налидиксовая кислота (4.33) (7-метил-4-оксо-1-этил-1,8-нафтиридин-3-кар-боновая кислота), особенно эффективен в отношении грамотри-цательиых и не оказывает действия на грамположнтельные бактерии (хотя для противобактериальных препаратов обычно характерна обратная картина). Он успешно применяется в клинике при инфекционных заболеваниях мочевых путей, вызванных, палочкообразными бактериями (обычно трудно поддающихся лечению). Налидиксовая кислота ингибирует синтез ДНК только у бактерий, но не у человека. При этом она не влияет ни на ДНК, ни на синтез РНК и белков [Goss, Deitz, Cook, 1965]. Наличие ионизированной карбоксильной группы обеспечивает выведение этого препарата с мочой. Показано, что для усиления взаимодействия налидиксовой кислоты с ДНК необходимо, чтобы ее карбоксильная и оксо-группы хелатировали ионы тяжелых металлов [обзор Crumpton, Midgley, Smith, 1980].
15S* Прокарбазин (4.34), производное N-метилгидразина, повреждает ДНК, по-видимому, за счет образования формальдегида из N-метильной группы. Препарат применяют при болезни Ходжки-на, так как в комбинации с другими препаратами он не вызывает перекрестной резистентности [Kreis, 1977]. Аналогично действует на ДНК N-метилформамид (4.35) [Sartorelli, Le Page, 1958]. Его метаболизм в настоящее время изучается [Gescher et al., 1982], а препарат проходит клинические испытания (про-«фессор М. Stevens, частное сообщение).
Не повреждающий костный мозг N-метилформамид может применяться в комбинации с циклофосфаном, цисплатином и .другими миелодепрессантами при опухолях легких и кишечника. -Этильные аналоги прокарбазина и метилформамида, так же как и гексаметилмеламин, не обладают противоопухолевой актив-шостью.
Me2N м NMe2 •
Me—NH—NH—CH2—І \—С О—NH- P г? MeNH-GHO YY \=/ N^N
I
HMe
Прокарбазин N-метилформамид Гексаметилмеламин
(4.34) (4.35) (4.36)
Гексаметилмеламин (4.36) действует аналогично прокарбази-¦яу, метаболизируя с образованием пентаметиленмеламина; применяется при карциноме яичников [Wharton, 1979].
В заключение следует подчеркнуть, что при использовании новых препаратов, влияющих на ДНК, во время лечения необходимо регулярно проводить исследования крови; применение этих препаратов в критические месяцы беременности противопоказано.
4.0.6. Лекарственные вещества — ингибиторы синтеза РНК
Родоначальники антибиотиков ряда рифамицина были выделены из Streptomyces mediterranei. Избирательность действия этих соединений можно повысить химическими модификациями, и поэтому вместо природного рифамицина (3.47, а) в основном применяют его производное рифампицин (3.47,6). В сочетании с изониазидом (разд. 11.9) он широко используется при некоторых формах туберкулеза, но его применение ограничено высокой стоимостью препарата [American Thoracic Society, 1980]. Рифампицин является наиболее избирательным из всех известных противобактериальных препаратов и может с успехом применяться при многих инфекционных заболеваниях, но обычно его назначают при стафилококковых инфекциях, устойчивых к пе-.нициллину.
По химическому строению рифамицины относятся к группе
ІІ60 Me Me
Me
NH
C=O
а) Рифамицин SV1 R = H ун2 уи2
б) Рифампицин R=-CH=N-N-CH2-CH3NMe
(4.37)
CH
CH
Г
природных соединений, называемых ансамицинами (от латинского ansa — ручка). Название анса-соединения было введено Luttringhaus и Gralheer для соединений, содержащих ароматическое кольцо (в данном случае нафталиновое), с огибающей его «ручкой», образованной присоединенной к циклу в двух местах алифатической цепью [Maggi et al., 1966, 1968]. Для того чтобы такие соединения обладали биологическим действием, необходимо наличие по меньшей мере трех гидроксильных групп в их молекуле. Синтетические модификации рифамицина сводятся преимущественно к введению заместителя в положение 3. Восстановление двойных связей в алифатическом цикле снижает активность пропорционально уменьшению жесткости молекулы.
Рифамицины взаимодействуют с ?-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы с образованием очень прочного нековалентносвязанного комплекса с соотношением компонентов 1 : 1, в результате чего прекращается только синтез РНК, но не ДНК и белков. В случае рифамицин-устойчивых организмов такой комплекс не образуется. ДНК-зависимая PHK-полимераза млекопитающих не имеет ?-субъединицы, и поэтому избирательность действия рифамицинов так высока [Tocchini-Valenti, Marino, Colvill, 1968].
