Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Некоторые пептиды синтезируются в живой клетке и без участия РНК, например трипептид глутатион в животных и растительных клетках. Бактерии без участия РНК могут синтезировать полипептиды, содержащие до 20 аминокислотных остатков.
Структура и функции ферментов рассматриваются в разд. 9.0. Более подробную информацию о структуре белков можно найти у Neurath, Hill (1975) и в периодическом издании Advances in Protein Chemistry. В приложении к книге «Структура и действие белков» [Dickerson, Geis, 1969] описан метод стереоскопической визуализации трехмерной структуры моделей белков.
4.1.1. Лекарственные вещества — ингибиторы синтеза белков
Рибосомы бактерий (70S) и животных (80S) отличаются друг от друга.
166" Левомицетин (4.45), выделенный в 1947 г. из Streptomyces venezuelae, а в настоящее время получаемый только синтетическим путем, представляет собой D-(—)-трео изомер Ы-(2-гидрок-симетил-2-(4-нитрофенил)этил)-2,2-дихлорацетамид. Избирательность его антибактериального действия связана с ингибиро-ванием синтеза белка на рибосомах бактерий. На рибосомный синтез белка млекопитающих он не действует даже в бесклеточной системе [Rendi, Ochoa, 1962]. Три других стереоизомера этого соединения пе влияют на синтез белка.
По данным рентгеноструктурного анализа две гидроксильные группы левомицетина расположены очень близко друг к другу, амидная же группа направлена в противоположную сторону, а вся алифатическая часть молекулы находится в плоскости, составляющей почти прямой угол с плоскостью бензольного кольца [Dimitz, 1952]. Благодаря амидной связи в молекуле левомицетин похож на дипептид. Полагают, что это сходство определяет стереоспецифичность его действия [Das, Goldstein, Kanner, 1966].
Противобактериальные свойства левомицетина лишь незначительно меняются при замене нитрогруппы в его молекуле другими сильными электроноакцепторными группами: метилтио-(MeS—), азидо-(—N3) или метилсульфонил (MeSO2), следовательно, роль нитрогруппы связана только с ее электроноакцепторными свойствами. Метилсульфонильное производное, под названием тиамфеникол, применяют в клиниках Англии, Италии и Японии (в отличие от левомицетина оно выделяется почками в неизмененном виде, что расширяет область его использования). И у левомицетина, и у его производных биологически активна только D-треоконфигурация [Freeman, 1970]. Алифатическая часть молекулы очень чувствительна к изменениям структуры: например, замена любого из водородных атомов метильной группой приводит к полной потере активности.
N02
Me ОН
.CH
нет ^chnh-cochci2
HO-H2C
Левомицетин (4.45)
HNMe2
н і
CONH2
Тетрацинлин (4.46) "
Левомицетин быстро поглощается бактериями и накапливается в 50 S субъединице типичных для бактерий 70S рибосом, останавливая синтез белка. Это было показано с помощью ме-
167" ченного [14С]-левомицетина, который вводился в клетку перед тем, как клеточную оболочку разрушали ультразвуком. На рибосоме левомицетин ингибирует пептидилтрансферазу в А-сай-те, прерывая тем самым рост пептидной цепи [Jacobi, Gorini, 1967]. Из всех рибосомных белков он наиболее специфично связывается с белком L-16 [Roth Nierhaus, 1975].
Левомицетин был первым антибиотиком широкого спектра действия, примененным в медицине. Однако позже было показано, что его длительное применение вызывает опасное заболевание— апластическую анемию. Поэтому в настоящее время его назначают только при заболеваниях, против которых при минимально коротком курсе лечения из всех известных препаратов он наиболее эффективен. Левомицетин применяют при брюшном тифе, бактериальном менингите и анаэробных инфекциях мозга, типа вызываемых В. fragilis. Он (единственный из антибиотиков) хорошо проникает в СМЖ через ГЭБ и применяется вместо тетрациклина при холере или заболеваниях, вызываемых риккетсиями, таких как тиф или пятнистая лихорадка Скалистых гор.
Тетрациклин (4.46) и его производные — наиболее широко применяемые антибиотики широкого спектра действия. Как уже указывалось в разд. 3.0, избирательность их действия связана с преимущественным накоплением в бактериях. Важную роль в проявлении биологического действия играет его способность хе-латировать ион магния (разд. 11.8). Тетрациклин получают дехлорированием его 7-хлорпроизводного (ауреомицин), выделенного в 1947 г. из Streptomyces aureofaciens.
В опытах с мечеными производными было показано, что тет-рациклины связываются с 30 S субъединицей рибосомы [Conne-macher, Mandel, 1965] и ингибируют мРНК-зависимое связывание аминоацил-тРНК [Sarcar, Thach, 1968], блокируя тем самым синтез бактериальных белков. При пероральном применении тетрациклины практически не вызывают серьезных побочных эффектов и активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет и риккетсий. Первые тетрациклины применялись в больших дозах и обладали коротким временем действия. Затем появились два препарата длительного действия: демеклоциклин, аналог (4.46), имеющий в положении 7 атом хлора и не имеющий метила в положении 6, метациклин (ОН в положении 5 и =CH2 в положении 6) и два препарата пролонгированного действия, обладающие лучшей всасываемостью — доксоциклин (ОН в положении 5 вместо по-лежения 6) и миноциклин (потеря Me и ОН в положении 6, появление NMe2 в положении 7) [Barza, Scheife, 1977]. Многие штаммы бактерий приобрели резистентность к тетрациклинам.
