Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В природе существуют и другие ансамицины, например стреп-товарицин, выделяемый из другого вида Sterptomyces, действие которого аналогично действию рифамицина, но менее избирательно; аманитин (из гриба Amanita phalloides), в отличие от рифамицина действующий только на ДНК-зависимую РНК-по-лимеразу эукариот и не влияющий на этот фермент у прокариот; и маутансин (из коры африканского цветкового растения), противоопухолевые свойства которого клинически не исследованы.
Дактиномицин (4.38), антибиотик ярко-красного цвета, выделенный Waksman и Woodruff в 1940 г., является производным
11—735
161 аминофеноксазина и содержит две одинаковые циклические боковые цепи с одной эфирной и пятью пептидными связями (4.39). В каждую боковую цепь входят остатки N-метилвалина, саркозина, пролина, валина и треонина [Brockmann, 1960]. По данным ЯМР-спектров —NH валина образует сильную водородную связь с СО саркозина.
Дактиномицин высокоизбирательно ингибирует синтез рибо-сомной РНК и не влияет на синтез ДНК [Reich et al., 1962]. Использование радиоактивного дактиномицина показало, что он ковалентно связывается с остатком гуанина в ДНК и не соединяется больше ни с одним из компонентов клетки при концентрациях, блокирующих синтез РНК. Феноксазиновый цикл ин-теркалирует в ДНК около Г-Ц пары, а пептидная часть молекулы располагается в малой бороздке [Muller, Crothers, 1968] (подробнее об интеркаляции см. разд. 10.3.2).
-L-Meval
Meval-
do. н NMe
Н/С^
CH2
MenC NH.....0:6 Me
Ж H /°Н 1 Me0
H
CMer
'"О
Me Me
Дантиномицин (4.38)
Боковая цепь дактиномицина
[ -место соединения с нольцом I -эфирная связь (439)
Дактиномицин (актиномицин D) обладает ярко выраженным эффектом против опухоли Вильмса почки, одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у детей. Под его действием рассасываются даже легочные метастазы этой опухоли [Farber, Mitus, 1968]. При формах рака, требующих длительного лечения, дактиномицин не применяют в связи с его сравнительно невысокой избирательностью действия.
8-Азагуанин (4.40) впервые был получен синтетическим путем, однако позже оказалось, что ему идентичен антибиотик па-тоцидин, выделенный из Streptomyces albus [Anzai, Suzuki, 1961]. 8-Азагуанин применяют при опухолях мозга, почек и печени, так как в этих органах содержится много фермента гуана-зы, деаминирующей этот препарат до безвредного 8-азаксанти-
162" на, который обычно отсутствует в клетках опухолей этих органов [Levine, Hall, Harris, 1963]. 8-Азагуанин, сильный ингибитор синтеза белка, не включается в ДНК Е. coli и бактериофага T2 [Smith, Matthews, 1957], культуры опухолевых клеток или интактных мышей [Nelsen et al., 1975]. Гуанозин-5'-фосфатпиро-фосфорилаза превращает его в нуклеотид, включающийся в матричную РНК. Такая мРНК вызывает диссоциацию полисом до мономеров, останавливая тем самым синтез белка [Kwann, Webb, 1967]. 8-Азагуанозин-5-фосфат вмешивается в биосинтез пуринов, блокируя на ранних стадиях синтеза фермент фосфо-рибозилпирофосфатамидотрансферазу [McCollister et al., 1964].
О О
11 11
[8 I I ft J
н N NH2 N xnO
H
8-Азагуанин 6-Азаурацил
(4.40) (4.41)
6-Азаурацил (4.41) используют в сельском хозяйстве в качестве фунгицида для борьбы с мучнистой росой (например, у огурцов). В клетках грибов он превращается в риботид, являющийся аналогом оротидиловой кислоты и блокирующий оро-тидилдекарбоксилазу [Dekker, 1968]. В медицинской практике он запрещен из-за побочного действия на ЦНС. Однако триаце-тилпроизводное этого риботида, азарибин (разд. 3.6), применяется при псориазе [Calabresi, Turner, 1966].
Митрамицин, производное тетрагидроантрацена с двумя присоединенными пиранозными кольцами, выделен из грибов Streptomyces. Он ингибирует синтез РНК, не влияя при этом на синтез ДНК- Митрамицин может вызвать гипокальциемию и в целом не очень избирателен, однако применяется при опухолях семенников [Hill et al., 1972].
XX
O2If4O CH=N-NH-CO-NH2
Фурацилин (4.42)
CO-NH2
Антрамицин (443)
Фурацилин (4.42) (семикарбазон 5-нитрофурфурола) проти-вобактериальное средство широкого спектра действия. Эффек-
11*
163 тивен на последних стадиях трипаносомозов с резистентностью к препаратам мышьяка. В разбавленных растворах фурацилин ингибирует образование всех типов РНК в Е. coli [Tu, McCalla, 1976]. Он не действует на мутагенов, не имеющих «нитрофуран-редуктазы», что свидетельствует о том, что биологической активностью обладает восстановленная форма фурацилина (возможно, гидроксиламинопроизводное или его ближайший аналог). Фурацилин с потенциалом восстановления — 0,425 в (определен со стандартным каломельным электродом при pH 7) является акцептором электронов с высоким отрицательным потенциалом, находящимся на нижней границе биологически значимой области. Потенциал восстановления соответствующего производного бензола, семикарбазона пара-нитробензальдегида, равен —0,580 в, в связи с чем это соединение не восстанавливается в биологических системах [Sasaki, 1954]. В ряду нитрофуранов легче восстанавливаются соединения с сопряженной боковой цепью, так как образующийся анион-радикал стабилизируется в этом случае сопряжением [Lindberg, 1970]. См. также разд. 5.4.3 (гидрогеносомы). К лекарственным веществам подобного типа относятся антисептик мочевых путей фурадонин (6.15) и метронидазол (6.22), производное нитромидазола, применяющееся при амебиазах и трихомонадозе.
