Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
146" обладающее потенциальной возможностью воздействовать нт синтез ДНК, — восстановление рибонуклеотидов в дезоксирибо-нуклеотиды рибонуклеотиддифосфатредуктазой. Некоторые соединения этого класса успешно применяют для лечения больных раком, другие — как противовирусные препараты.
Известный противоопухолевый препарат из класса антиметаболитов, 5-фторурацил (3.3), применяемый внутривенно для лечения больных раком молочной железы,- толстого кишечника и прямой кишки, обладает кратковременным действием. Ранее-уже отмечалась его высокая избирательность при лечении рака кожи (разд. 3.0.), обусловленная прежде всего его распределением. Однако при парентеральном введении избирательность. 5-фторурацила проявляется на биохимическом уровне, поскольку в результате последовательных ферментативных реакций он превращается в 5-фтордезоксиуридиловую кислоту, которая проявляет высокую цитостатическую активность, так как обладает в несколько тысяч раз большим сродством к тимидилатсинтета-зе, чем природный субстрат — дезоксиуридиловая кислота. Вытеснение природного субстрата с фермента останавливает синтез ДНК [Reyes, Heidelberger, 1965]. Этот фермент в норме-переносит метильную группу с метилентетрагидрофолиевой кислоты на дезоксиуридиловую кислоту, что является ключевой стадией синтеза производных тимина из производных урацила.. На лейкозных клетках мыши, содержащих фермент-аналог вместо нормальной фосфорибозилтрансферазы, избирательность, действия 5-фторурацила еще выше, так как сам урацил сродством к ферменту-аналогу не обладает [Kessel, Hall, Reyes, 1969]» 5-Фторурацил в значительной степени нарушает и синтез РНК-
Цитарабин (4.13), известный также под названиями Ara-C цитозинарабинозид и l-?-D-арабинофуранозилцитозин, — это изомер цитозина, промежуточного продукта синтеза РНК, в молекуле которого 2'- и З'-гидроксильные группы в отличие от природного изомера имеют транс-конфигурацию. Слабо включаясь в ДНК, препарат в здоровых клетках превращается втри-фосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу. Цитарабин классифи-
O
ОН
Цитарабин ~ (4131
ОН
(а) Идоксуридин (R=OH)
(б) АИУ (R=NH2J
(414)
10*
147" "цируют как специфический ингибитор S-фазы клеточного цикла (разд. 5.1) [Skipper, Schabel, 1973].
Применение цитарабина требует постоянного наблюдения за состоянием элементов костного мозга, поскольку связано с возможностью их репрессии из-за легкости его дезаминирования «итидилдезаминазой. Рекомендуется медленное внутривенное введение препарата. Наиболее ценное лечебное действие цита-ірабина — способность вызывать ремиссии острого лейкоза у детей и взрослых, после чего его заменяют такими препаратами, как метотрексат, 6-меркаптопурин и их адъюванты. На сегодняшний день цитарабин, видимо, является единственным эффективным средством для лечения острых миелозов у подростков [Kremer, 1975]. В противовирусной терапии чаще применяют его аналог видарабин (см. ниже).
6-Меркаптопурин (3.14), впервые полученный Elion1 Burgi и Hitchings (1952), применяют перорально для лечения острых лейкозов [Brule et al., 1973]. Механизм его действия очень сложен и, возможно, обусловлен синергическим эффектом. Небольшая часть 6-меркаптопурина превращается в тиогуанидиловую кислоту, включающуюся в ДНК клетки [Tidd, Paterson, 1974; Parks et al., 1975], однако не ясно, имеет ли этот процесс терапевтическое значение. Большая часть 6-меркаптопурина в клетке превращается в 6-тиоинозин-5'-фосфат (ТИФ) [Brockman, 1963], ингибирующий превращение инозин-5'-фосфата в адено-зип-5'-фосфат, обрывая тем самым биосинтез пуринов [Salser, Balis, 1965]. По механизму обратной связи он ингибирует также и биосинтез фосфорибозиламина, продукта первой «определяющей» стадии в синтезе пуринов [Bennet et al., 1963].
Азатиоприн (3.41), S-(1-метил-4-нитромидазол-5-ил)—производное 6-меркаптопурина, используется как иммунодепрессант при пересадке органов, особенно почек [Elion, 1967; Elion, Hit-chings, 1975]. Он медленно распадается в организме с образованием 6-меркаптопурина. В противоопухолевой иммуносупрес-сивной терапии несколько реже применяют 2-аминопроизводное ^-меркаптопурина,тиогуанин.
Более подробно о лечении рака см. разделы 1.1, 5.1, «.3.6, 15.1.
Рассмотрение противовирусных препаратов безусловно следует начать с 5-йоддезоксиуридина (4.14, а) (идоксуридин, ИДУР). Он вошел в историю как первое эффективное лекарственное средство для лечения герпетического кератита, инфекционного заболевания глаз, вызванного вирусом герпеса. Идоксуридин быстро вылечивает это тяжелое хроническое заболевание, ранее иногда приводившее к слепоте [Kaufman, 1962]. Он превращается в клетках в соответствующий 5-монофосфат, нарушающий утилизацию тимидина. К сожалению, 5-йоддезокси-уридин включается не только в ДНК вирусов, например вируса осповакцины и вируса герпеса [Welch, Prusoff, 1966], но и в ДНК клеток млекопитающих (вместо тимина). Поэтому для
148" предотвращения возможности мутаций его не применяют системно, а вводят в конъюнктивальный мешок, изолированный от остальных тканей и мало проницаемый для идоксуридина, что л обеспечивает безопасность применения.
