Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Органоспецифичность многих ферментов представляет возможность разработки избирательных пролекарств за счет специфического расщепления в ткани-мишени. Примером здесь может служить фосфэстрол (дифосфат диэтилстильбэстрола), который приобретает биологическую активность только после гидролиза щелочной фосфатазой, появляющейся в предстательной железе при возникновении опухоли. Терапевтический эффект связан с подавлением роста опухоли выделяющимся ди-этилстильбэстролом [Lambley, Ware, 1967].
В организме из-за разницы величин pH различных тканей, даже близлежащих, один и тот же фермент может быть активен только в одной из них. Например, pH опухолевых клеток, потребляющих глюкозу, обычно ниже (около 6), чем в окружающих здоровых клетках (pH 7,3) [Rauen, 1964; Schloerb et al., 1965]. В результате фермент ?-глюкуронидаза (для которого оптимальный pH 5,2) значительно более активен в опухолевых клетках, чем в здоровых [Bicker, 1974]. Уже сделаны попытки использовать этот феномен для создания противоопухолевых препаратов (разд. 10.2). То, что некоторые опухолевые ткани человека по сравнению со здоровыми содержат необычайно высокие концентрации ?-глюкуронидазы, было впервые продемонстрировано Fishman и Anlyan (1947); теперь известно, что это связано с различиями pH.
Действие ферментов в опухолевых клетках может отличаться от их действия в здоровых. Так, в клетках трех опухолей печени (мыши, крысы и человека) в отличие от здоровых клеток печени отсутствует контроль обратной связи синтеза холестерина. Оказалось, что это происходит из-за ингибирования ГМГ-ре-дуктазы, восстанавливающей р-гидрокси-р-метилглутаровую кислоту в мевалоновую кислоту, превращающуюся далее в сквален [Siperstein, Fagan, 1964].
Различные внутриклеточные органеллы также имеют специфические ферменты (табл. 4.5) [Dixon, Webb, 1979].
О ферментах см. также разд. 9.0.
В. Коферменты. Перед тем как перейти к рассмотрению коферментов, следует подчеркнуть, что различия в ферментах-аналогах часто обусловлены различиями в апоферментах.
У коферментов довольно отчетливо выражены межвидовые различия. Большая часть растений и животных сами синтезируют аскорбиновую кислоту, необходимую в организме, в частности, для гидроксилирования пролина и лизина в биосинтезе коллагена. Человек, другие приматы и морские свинки являются исключением, поэтому им, и только им, необходимо получать этот витамин с пищей.
Биосинтез и абсорбция дигидрофолиевой кислоты (2.14) в организмах человека и бактерий настолько отличаются, что на этом основывается целая система сульфаниламидной химио-
176"\
T а б л и^ а 4.5. Ферменты внутриклеточных структур (печень крысы)
\
Плазматическая мембрана Ядро
Митохондрии
Никотин амид-мононуклеотидаденилилтрансфераза Амииооксидаза (наружная мембрана) Сульфитоксидаза (внутримембранная) Сукцинат оксидяза и цитохром С оксидаза (внутренняя мембрана)
Глутаматдегидрогеназа и пируватдегидрогеназа Глюкозо-6-фосфатаза; NADPH-цитохромредукта-за; фруктозодифосфатальдолаза Галактозилтрансфераза
Кислая фосфатаза; каталаза, уреатоксидаза^ оксидаза D-аминокислот Кислая фосфатаза
АТФаза; аденилатциклаза
Эидоплазматический ретикулум Аппарат Гольджи Пероксисомы
Лизосомы
терапии (разд. 9.3.1). Суть заключается в том, что патогенные бактерии синтезируют необходимую им фолиевую кислоту, но не могут абсорбировать ее из окружающей среды. В отличие от них, человеческий организм не способен сам синтезировать эту кислоту, а получает ее из пищи.
Фосфатные группы пиридоксинфосфата и пиридоксальфосфа-та не мешают действию этих коферментов в опухолевых клетках (асцидная гепатома печени крысы), однако клетки печени здоровых крыс обычно полностью дефосфорилируют эти формы витамина B6 [Ito, Nakahara, Sakamoto, 1964].
Ранние работы по изучению цитохромов показали, что их наличие в различных видах значительно шире варьирует у бактерий, чем у эукариот. Например, анаэробный вид Clostridium вообще не содержит цитохромов [Keilin, 1933], а паразитические черви Ascaris Iumbricoides и suum (нематоды) и Moniezia expansa (цестоды) не имеют цитохрома Р-450. Это подсказывает направление создания противоглистных препаратов: они должны поражать паразита и разрушаться связанными с цито-хромом Р-450 оксидазами хозяина [Douch, 1976].
Сидерамины, железосодержащие соединения, найденные только в бактериях и являющиеся для них эквивалентом цитохромов, рассмотрены в разд. 11.1 вместе с ферредоксинами, белками бактерий и растений, содержащих железо, но не имеющих гема.
В этом и следующем разделе рассматриваются процессы катаболизма. В большинстве живых клеток они протекают одинаково, поэтому трудно ожидать каких-либо значительных отличий, которые могли бы стать основой избирательного действия токсических агентов. Однако такие различия все же существуют; ниже приведены примеры и указаны пути использования этих различий.
4.3. Метаболизм азота и фосфора
12—735
177NH3 - 80 -1100
50 -70«, У- -1000 -900 г?
40 СО -60§ -800 s
30 x CD _ OJ О S -50 1 it со - 40 ф 3" -700 о Ф -600 m -500 о