Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Ацикловир («Зовиракс», ациклогуанозин) представляет собой 9-(2-гидроксиэтоксиметил) гуанин. Он получается взаимодействием 2,6-дихлорпурина с 2-бензоилоксиэтоксиметилхлори-дом с последующей обработкой продукта конденсации аммиаком, азотистой кислотой и вновь аммиаком [Schaeffer et al., 1978]. Химическая структура молекулы ацикловира сходна со структурой таких ингибиторов аденозиндеаминазы, как (4.17) [Schaeffer, Schwender, 1974]. Из-за высокой субстратной специфичности тимидинкиназы к этим соединениям, особенно к соединениям с «разомкнутым рибозильным циклом» в положении 9, их противовирусная активность долго оставалась незамеченной; у ацикловира она была впервые обнаружена только в 1977 г. [Elion et al., 1977]. Субстратная специфичность вирус-специфичной тимидинкиназы настолько высока, что она практи-
O
NH2
N
Il
N
N N
ОН ОН
Ацикловир (4.19)
9- (2,3-Дигидроксипропил)-аденин (4.20)
151" чески не фосфорилирует адениновый и пиримидиновый аналоги ацикловира, а также дезоксигуанозин [Elion, 1980].
Клинические исследования показали, что ацикловир действует только на все типы вируса герпеса. Преобладающий при инфекциях половых органов вирус герпеса тип II ацикловиром переводится в инактивированную форму, но не уничтожается. Как правило, ацикловир применяют парентерально, но иногда в виде таблеток или мази. Кроме того, его применяют в профилактических целях в случае повышенной опасности инфицирования вирусом герпеса — при пересадке органов, приеме им-мунодепрессаптов или в противораковой терапии.
Одновременно с ацикловиром изучались и некоторые его производные. Так, в Чехословакии Holy синтезировал ряд аналогов ацикловира, в том числе дигидропроизводное (4.20), биологические испытания которого были проведены в Бельгии. Было показано, что эти соединения обладают широким спектром противовирусной активности [de Clercq et al., 1978; de Clercq,, Holy, 1979]. Однако в клинической практике они не используются.
БВДУ — транс-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин (4.21) имеет сходный с ацикловиром биохимический механизм действия, но более эффективен при пероральном применении. По сравнении» с ацикловиром он обладает более мощным воздействием на вирус ветряной оспы, но совершенно неактивен против вирусов герпеса II типа. О лабораторных исследованиях этого соединения см. de Clercq и сотр. (1979); Barr и сотр. (1981); о клинических испытаниях — de Clercq и сотр. (1980); de Clercq (1983).
Br
\
CH=CHnAnh
чАэ
носн^0ч^
V/
но-р—с: і
он
он
Фоскарнет (4.22)
ОН
5-Бромвинил-2'-деэоксиуридин (4.21)
NH2 F^N
.Флуцитоэин (4.23)
НОСН2.
NH2
]
N^N
ОН он
5-Азацитидин (4.24)
Противовирусный препарат фоскарнет (фосформуравьиная кислота, 4.22), связывающийся с пирофосфатсвязывающим местом вирусспецифической ДНК-полимеразы, применяется местно при локальных поражениях вирусом герпеса [Larsson, Oberg, 1981]. Аналогичным действием обладает натриевая соль фос-форноуксусной кислоты [Oberg, Duff, Мао, 1977].
О лечении вирусных инфекций см. также разделы 1.1, 5.5 и 6.3.2.
Флуцитозин (4.23) (5-фтор-цитозин), обладающий фунгицид-ными свойствами, назначают перорально больным такими си-
152" стемными заболеваниями, как кандидоз и криптококковый менингит [Bennett, 1977]. Он избирательно действует на грибы, превращаясь в них в 5-фторурацил и затем в нуклеотид, обладающий цитостатическим действием, тогда как из организма млекопитающих выводится в неизмененном йиде, так же как и цитозин.
5-Азацитидин (4.24), выделенный впервые из Streptoverticil-Iium ladakans, сначала применяли для лечения лейкозов. В последнее время он вызывает особый интерес в связи с его способностью активировать ген, продуцирующий ^-глобулин, обычно «молчащий» у взрослых. Препарат может найти применение для лечения больных ?-талассемией, при которой происходит исчезновение ?-глобулиновой цепи в гемоглобине [Ley, 1982].
О метаболических изменениях аналогов пуринов и пирими-динов, позволяющих использовать их в качестве лекарственных препаратов, см. [Langen, 1975].
4.0.3. Лекарственные вещества, взаимодействующие с ДНК
Среди ряда веществ — ингибиторов расплетения ДНК, останавливающих как ее репликацию, так и транскрипцию — наиболее избирательными, видимо, являются интеркалирующие агенты (разд. 2.2 и 10.3). Эти вещества вклиниваются между плоскостями пар азотистых оснований ДНК и удерживаются ван-дер-ваальсовыми силами. Дополнительная стабилизация такого комплекса обеспечивается образованием сильных ионных связей с фосфатными группами остова ДНК [Lerman, 1961]. К типичным представителям класса интеркаляторов можно отнести противоопухолевые препараты амсакрин, эллиптицин, антрами-цин, актиномицин D (дактиномицин, см. разд. 4.0.6), дауноруби-цин и доксорубицин (адриамицин) (см. разд. 4.0.5); противомалярийные препараты акрихин и хингамин, а также лекарственные средства для лечения трипаносомоза этидиум и хинапира-мин. Подробнее об интеркаляторах см. разд. 10.3.2.
Менее избирательно действует хлорметин (эмбихин) (4.25). Этот первый представитель класса азотистых ипритов был и первым, вошедшим в клиническую практику [Gilman, Phillips, 1946; Goodman et al., 1946]. Химические свойства ипритов позволяют им связывать цепи ДНК по остаткам гуанина [Goldacre, Loveless, Ross, 1949; Lawley, Brokes, 1967]. В целом избира-
