Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
I/NH-R
Стрептоцид и его производные
а) R=H
б) R=TeTepouHM
(4.6) Cl
Метотрексат (4.7)
CH,
NH2
4n
N
NH2
C2H5 Хлоридин (4.8)
Триметоприм (4.9)
Второй тип лекарственных веществ, вмешивающихся в синтез ДНК, — ингибиторы дигидрофолатгидрогеназы. Этот фермент восстанавливает дигидрофолиевую кислоту до 5,6,7,8-тетра-гидрофолиевой кислоты, превращающуюся в одну стадию в кофермент для синтеза тимина и пуринов. Аналоги фолиевой кислоты— производные 2,4-диаминоптеридина типа метотрекеата (4.7) — используются в качестве противоопухолевых средств (разд. 9.3.3), однако подобные молекулы не проникают в микроорганизмы. Hitchings показал, что ингибирование дигидрофолатгидрогеназы обусловлено наличием остатка 2,4-диаминопирими-дина в молекуле. Введение нескольких липофильных групп в 2,4-диаминопиримидиновый остаток привело к созданию эффективного противомалярийного препарата хлоридина (4.8) [2,4-ди-амино-6-этил-5-(пара-хлорфенил)-пиримидин], широко используемого для профилактики малярии [Falco et al., 1951]. Наличие липофильных групп обеспечивает проникновение вещества в ткани и в паразита [Hitchings, 1952] и увеличивает степень связывания его с ферментом за счет ван-дер-ваальсовых сил [Baker, Shapiro, 1966].
Избирательность этого типа лекарственных веществ определяется наличием ферментов-аналогов, т. е. ферментов, выполняющих внешне идентичные функции в разнородных организмах-
144"Таблица 4.1. Концентрация ингибитора дигидрофолатредуктазы > (ХЮ8 М), необходимая для 50% ингибироваиия фермента, v выделенного из шести различных источников
! Сочинение Печень человека Печень крысы Эритроциты мышн PI. berghei TryP. equiperdum Е. coli
Хлоридин (4.8) Триметоприм (4.9) Метотрексат (4.7) 180 30000 9 70 26 000 0,2 100 100 000 0,05 7,0 0,07 20 100 0,02 2 500 0,5 0,1
[Burchall, Hitchings, 1965; Ferone, Burchall, Hitchings, 1969; Jaffe, McCormack, 1967].
Фермент плазмодий ингибируется хлоридином в концентрации, в 2000 раз меньшей, чем необходимо для ингибирования» фермента-аналога млекопитающих (табл. 4.1). Это свидетельствует о том, что избирательность действия хлоридина обусловлена сверхчувствительностью к нему фермента-паразита по сравнению с ферментом-аналогом хозяина [Burchall, Hitchings,. 1965]. Циклогунил (3.35), противомалярийный препарат триази-нового ряда, образующийся в организме из пролекарства бигу-маля, также ингибирует дигидрофолатгидрогеназу [Wood, Hitchings, 1959].
Замена хлорфенильной группы в молекуле хлоридина на бу~ тильную почти не уменьшает его ингибирующей способности [Baker, Shapiro, 1966]. Однако необходимы заместители совершенно другого типа для того, чтобы производные 2,4-диамино-пиримидина проявили противобактериальное действие. Так,, в клинике успешно применяют эффективный при системном введении противобактериальный препарат триметоприм (4.9), содержащий более гидрофильный заместитель [Roth, Falco, Hitchings, 1962]. Из табл. 4.1 видно, что из трех ингибиторов ди-гидрофолатгидрогеназы хлоридин наиболее избирательно действует на фермент малярийного плазмодия, а триметоприм — на бактериальный фермент. Проникающий через мембраны мето-трексат, тем не менее, не обладает избирательным действием на микроорганизмы. Клиническое применение триметоприма, избирательно действующего на дигидрофолатредуктазу как грам-положительных, так и грамотрицательных бактерий, но не влияющего на фермент-аналог млекопитающих (табл. 4.2), описано» в разделе 9.6.
Гидроксилмочевина (4.10), производное гидроксиламина, хорошо переносится больными в высоких дозах, необходимых для лечения хронического миелолейкоза, резистентного к другим препаратам. Это соединение не влияет на синтез РНК. Его избирательность проявляется на молекулярном уровне: гидроксилмочевина захватывает ион железа, необходимый для железоза-висимого фермента рибонуклеозиддифосфатредуктазы, осуществляющей превращение рибонуклеозидов в дезоксианалоги [Krakoff, Brown, Reichard, 1968]. Гуаназол (4.11), 3,5-диамино-
Ю-735
145Таблица 4.2. Действие триметоприма (4.9) на изолированную / дигидрофолатредуктазу, концентрации (нМ), вызывающая 50% / иигибирование фермента
Источник Печень млекопитающих Бактерии і Соотношение
Крыса 1200 Strept. faecalis 0,96 1250
Бык 2400 Е. coli 1,3 1840
[Roth, Cheng, 1982].
1,2,4-триазол [Levi, Wiernik, 1976] и тиосемикарбазон 5-гидрок-сипиколинового альдегида (4.12) [Agrawal, Sartorelli, 1975] тоже ингибируют этот фермент, действуя в S-фазе клеточного цикла (разд. 5.1). О других противоопухолевых семикарбазонах см. разд. 11.9.
H2N-C (=О) —,NH-ОН
N_N
KX
H2N N NH2
Гидроксимочевина Гуаназол
(4.10) (4.11)
НО
N CH=N-NH-C(=S)—NH2
Тиосемикарбазон
5-гндроксипиколинового
альдегида
(4.12)
4.0.2. Вещества, вмешивающиеся в биосинтез ДНК
Аналоги пиримидинов и пуринов представляют собой класс веществ, ингибирующих синтез ДНК на последней стадии. Эти лекарственные вещества — антиметаболиты применяют как свободные основания или пуклеозиды, но не как нуклеотиды, которые не могут проникнуть в клетку. Для каждого основания или рибозида существует своя система захвата, не зависящая от последующих реакций фосфорилирования. Свободные основания в клетке превращаются в дезоксирибозиды или дезоксириботи-ды, конкурирующие с нормальными нуклеозидами или нуклео-тидами [Langen, 1975]. Основными ферментами синтеза нуклео-тидов являются аденозинкиназа, аденинфосфорибозилпирофос-¦фаттрансфераза, гипоксантингуанинфосфорибозилпирофосфат-трансфераза, уридинфосфорилаза, уридинцитидинкиназа, тими-диндезоксиуридинкиназа, дезоксицитидинкиназа и оротатфосфо-рибозилпирофосфаттрансфераза [Hakala, 1973]. Еще одно звено,