Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Иногда лекарственное вещество заключается в несколько концентрических оболочек, обеспечивающих высвобождение первичной дозы и замедленное высвобождение поддерживающих доз. Альтернативой является помещение в одну капсулу крошечных шариков лекарственного вещества, каждый из которых покрыт оболочкой с различной растворимостью. Этот метод отмечается индивидуальной вариабельностью и приемлем не для всех больных. Существуют и иные способы введения лекарственных веществ. Так, стероиды в виде крошечных шариков имплантируются под кожу; данные о кинетике их медленного растворения приведены в работе Ballard и Nelson (1962). Примером медленного высвобождения лекарственного препарата из депо может быть процесс выделения бензилпенициллина из водной суспензии его нерастворимой соли с прокаином при глубоком внутримышечном введении (в течение 12 ч и более). При замене прокаина другим основанием — бензатином, (N.N'-дибензил-этилендиамином) время высвобождения антибиотика из депо увеличивается до нескольких дней.
Инъекции пропионата тестостерона в арахисовом масле можно привести в качестве примера комбинирования пролекарства и замедленного поступления. Эфиры аналогичных стероидов, применяемые для лечения больных раком молочной железы, также вводят в виде масляных растворов (например, деканоат нандролона).
Широкий простор для творчества представляет область поиска лекарственных веществ пролонгированного действия. Использование микрокапсулирования, предложенное в самых прслед-
137" них работах, обеспечивает получение микрокапсул диаметром до нескольких мкм, в которые заключены лекарственные вещества в виде супермелких частиц или супермаленьких капель. Для формирования этих макрокапсул применяется коацерват из желатина и gum acacia [Luzzi, 1970]. Лекарственные вещества внутривенно вводят также в липосомах, представляющих собой капельки масла диаметром 20 нм, наполненные гидрофильными или липофильными лекарственными веществами [Gregoria-dis, 1977]. Липосомы обладают специфической аффинностью к селезенке и печени, в клетки которых они высвобождают заключенные в них лекарственные вещества посредством эндоцитоза или слияния с плазматической мембраной. Введение в липосомах органических препаратов сурьмы увеличивает в 300 раз их эффективность при лечении больных висцеральным лейшманио-зом благодаря тому, что паразит и лекарственное вещество концентрируются в одних и тех же клетках печени [Alving et al., 1978]. Были сделаны попытки нанести на поверхность липосом «наводящие вещества», с тем чтобы обеспечить их доставку в другие органы.
Изобретение силиконового каучука (Silastic Polymer) еще больше расширило возможности обеспечения замедленного высвобождения [Zaffaroni, 1974]. Лекарственное вещество вводится в полимер на стадии полимеризации и затем при смачивании медленно и равномерно диффундирует из него [уравнение диффузии см. Roseman и Higuchi, 1970]. Введение в конъ-юнктивальный мешок мембраны из силиконового каучука, им-прегнированной пилокарпином, предложено для лечения глаукомы, но многие больные не переносят этой процедуры. В лабораториях проводятся опыты с микронасосами, закрепляющимися на спине животных и подающими маленькие постоянные дозы лекарственных веществ. Разрабатываются микропасосы, реагирующие по принципу обратной связи на изменение состава крови. После имплантации в организм человека они могли бы при изменении биохимических показателей подавать в кровь необходимые лекарственные вещества.
Подробнее о модификации структуры лекарственных веществ для улучшения их фармакокинетических свойств см. No-tari (1973), теории и кинетических расчетах — Kriiger-Thiemer (1966), режиме дозировке — Gilman, Goodman, Gilman (1989, стр. 1675); монографии, посвященные фармакокинетике — Gibaldi, Perrier (1975) и Notari (1980) и обзор Gilman, Goodman, Gilman (1980)1.
1 См. также Соловьев В. H., Фирсов А. АФилов В. А. Фармакокинетика.— M., 1980; Холодов JI. E., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика.— M., 1985. — Примеч. ред. Глава 4
БИОХИМИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ: ВТОРОЙ ФАКТОР ИЗБИРАТЕЛЬНОСТИ
На сегодняшний день из трех подходов к достижению избирательности действия лекарственных веществ, перечисленных в разд. 1.2, наиболее плодотворным оказался биохимический. Процесс развития сравнительной биохимии шел медленно из-за недопонимания биохимиками того, что все живые клетки устроены одинаково. Книга «Введение в сравнительную биохимию» [Baldwin, 1937], открывшая многим глаза на возможности и значение этой области науки, вышла впервые в 1937 г. Однако только в течение последних 10—15 лет в области сравнительной биохимии развернулись серьезные исследования. В настоящее время ее развитие набрало такие темны, что даже семитомная монография Florkin и Mason (1960—1964) представляет собой только перечень его основных этапов. Рассмотрение биохимических различий как основы избирательности мы начнем с нуклеиновых кислот, играющих определяющую роль в жизни клетки.
4.0. Нуклеиновые кислоты
В 1944 г. Oswald, Avery и сотр. открыли, что дезоксирибо-нуклеиновая кислота (ДНК) пневмококков является носителем генетической информации, а ДНК одного штамма бактерий может передавать наследственную информацию другому (процесс трансформации) [Avery, MacLeod, McCarty, 1944].
