Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Сульфамеразин 23,5 24 3,0
Сульфадиметоксин 41,0 24 3,0
больших дозах, будет накапливаться в организме, особенно если его to,5 велико.
Данные о режиме дозировки сульфамидов, приведенные в табл. 3.5, были получены следующим образом: лекарственный препарат вводили перорально здоровым добровольцам и через небольшие промежутки времени брали у них пробы крови и мочи для анализа. Таким же образом были определены константы скоростей метаболизма и выделения (рис. 3.7). Сложная константа выделения [J1 может быть представлена в виде суммы двух микроскопических констант, характеризующих выведение вещества почечными клубочками и обратное всасывание его из почечных канальцев в кровь.
Исследования противобактериальных сульфаниламидов показали, что их фармакокинетические свойства улучшаются с повышением липофильности: увеличивается всасываемость, а также кажущийся объем распределения, хотя в последнем случае ионизация играет незначительную роль. Скорость выведения в равной степени зависит от липофильности вещества и его способности к ионизации. С повышением липофильности увеличивается связывание вещества с белками (исключение составляют только орто-изомеры, что связано со стерическим влиянием заместителя), но затрудняется их метаболизм (например, аце-тилирование). В противоположность вышесказанному, в экспериментах in vitro противобактериальные свойства сульфаниламидов мало изменяются с изменением липофильности, но значительно зависят от электронных эффектов, особенно от способности молекул к ионизации (разд. 10.5), и усиливаются при введении орто-заместителей [Seydel, 1981]. Эти исследования, равно как и изучение других групп лекарственных веществ, представляют особый интерес с точки зрения проблемы избирательности, так как свидетельствуют о том, что действие лекарственных веществ определяется разнообразными, подчас совершенно неожиданными независимыми параметрами. Отсюда следует, что на характер распределения лекарственных веществ можно воздействовать, даже незначительно изменяя их молеку-
135" 'Сульфамидный препарат ¦в крови
К
Ацетилированный -продукт
'К
Выделение в неизмененном виде
Связывание с сывороточным альбумином
Выделение ацетилированногр продукта
Рис. 3.7. Кинетика метаболизма и выведения сульфамидных препаратов из организма человека.
лярную структуру. Таким образом, перед исследователями открываются новые возможности повышения избирательности действия лекарственных препаратов путем регуляции распределения (подробнее см. разд. 9.3).
Использование пролекарств требует определения фармако-кинетических констант как для пролекарств, так и для лекарственного вещества [Martin, 1967]. Если скорость выведения предшественника меньше таковой самого лекарственного вещества, то концентрация последнего в крови при введении его в виде пролекарства снижается медленнее, чем при введении самого препарата. Аналогично влияет на уровень содержания лекарственного вещества в крови скорость превращения пролекарства в истинное лекарство. В результате настойчивых поисков может быть создано пролекарство с исключительно удачным сочетанием значений констант скоростей обоих вышеуказанных процессов. Такое лекарственное вещество можно будет вводить через большие промежутки времени, одновременно поддерживая постоянный уровень его концентрации между введениями.
Всасывание твердых лекарственных препаратов при пероральном введении — медленный и экспоненциальный процесс. Скорость всасывания пропорциональна величине поверхности и убывает в ряду: растворы, суспензии, капсулы, прессованные таблетки, таблетки, покрытые оболочкой. Натриевые соли слаборастворимых кислот создают в крови более высокую концентрацию, чем свободные кислоты, так как при взаимодействии этих солей с соляной кислотой желудочного сока соответствующая слабая кислота выделяется в значительно более дисперсной форме, чем та, в которой выпускаются лучшие из имеющихся в продаже препаратов. Кинетика растворения лекарственных соединений рассмотрена в обзоре Wagner (1961).
Биодоступность слаборастворимых препаратов при пероральном введении значительно варьирует из-за разного размера их частиц. Измерение увеличения концентрации лекарственных веществ в плазме выявило разницу между различными формами аспирина, дифенилгидантоина, сердечных гликозидов (особенно дигоксина), тетрациклина, левомицетина и дикума-рина.
136" 3.7.2. Замедленное поступление лекарственных веществ
В некоторых случаях медленное всасывание лекарственного вещества является недостатком, однако оно может быть и достоинством, особенно при регулярности этого процесса. В разд. 3.6 говорилось об использовании пролекарств, обеспечивающих медленное высвобождение истинного лекарственного вещества. Однако при замедленном высвобождении лекарственного вещества его химическая структура не изменяется, а оно заключается в некую физическую оболочку, через которую свободно диффундирует. Изучение кинетики диффузии через такие оболочки дает возможность контролировать этот процесс.
Вначале желаемое замедление достигалось заключением каждой дозы лекарственного вещества в капсулу из шеллака, воска или эфиров целлюлозы с целью предохранения его от воздействия кислотности желудочного сока и обеспечения высвобождения в мягких щелочных условиях тонкого кишечника. Чувствительный к действию кислоты антибиотик эритромицин часто назначают именно в такой форме, но можно вводить и его эфир (т. е. пролекарство), устойчивый к действию кислоты желудка и гидролизующийся при дальнейшем прохождении через желудочно-кишечный тракт.
