Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Если между средней концентрацией лекарственного вещества в плазме и его терапевтической активностью нет прямой корреляции, то можно предположить, что этот препарат представляет собой пролекарство. Именно так было установлено, что-противомалярийное средство бигумаль (3.34) приобретает активность только после того, как в организме произойдет его* циклизация с образованием соответствующего дигидротриази-на (циклогуанил) (3.35) [Crowther, Levy, 1953]. Бигумаль не оказывает почти никакого действия. на культуру малярийных плазмодиев in vitro, тогда как циклогуанил в этих условиях высоко активен. На основании аналогичных предпосылок было установлено, что гаметоцидные препараты, созданные на основе 8-амино-6-метоксихинолина, такие как примахин (3.36), приобретают антибактериальную активность только после того, как в организме произойдет окисление и деметилирование их в соответствующий 5,6-хинон (3.37) [Smith, 1956]. Примечательно и то, что при создании большинства применяемых в клинике противомалярийных препаратов (хингамин, хлоридин, акрихин) их считали истинно активными агентами. В настоящее время истинное лекарственное вещество, циклогуанил, полностью заменило пролекарство бигумаль при лечении малярии.
H2N N NH2
\ / V / H2N N NH2
CC \/ V/
I! I II I
N HN NN
4CH )=\ /\ )=\
VVJm=1 ""О
Бигумаль Циклогуанил
(3.34) (3.35)
120о
MeO
0=
N
NH-CHMe(CH2)3NH. Примахин (3.36)
NH-CHMe(CH2)3NHi Хинон из (3.36) (3.37)
3.6.1. Пролекарства в ряду антибиотиков
Пролекарствами ампициллина являются его эфиры: напри-мер, бакампициллин, талампициллин, пивампициллин (разд. 13.1). Эти эфиры обладают более высокой липофиль-ностью, чем ампициллин, что обеспечивает их лучшую всасываемость при пероральном введении. В крови под действием неспецифических эстераз эфиры ампициллина гидролизуются с высвобождением истинного лекарственного вещества. Стеариновый или этилсукциновый эфиры эритромицина в отличие от самого эритромицина (4.47) стабильны к действию соляной кислоты в желудке, но гидролизуются в двенадцатиперстной кишке и превращаются в активное лекарственное вещество. Горький вкус левомиц-етина резко ограничивает его применение в детской практике. Поэтому был разработан левомицетина сукци-нат, при гидролизе которого образуется левомицетин.
3.6.2. Пролекарства в терапии рака
Наиболее избирательный противоопухолевый препарат из класса азотистых ипритов (или алкилирующих агентов), цикло-фосфан (3.38), также представляет собой пролекарство. Это соединение претерпевает в организме ряд метаболических изменений и превращается в азиридиниевое производное соединение (3.39), которое и является истинным активным началом.
В Советском Союзе и Японии широко применяют противоопухолевый препарат фторафур (тегафур), N-тетрагидрофуриль-ное производное 5-фторурацила (3.3). Фторафур медленно распадается в печени и мышцах до 5-фторурацила. При внутривенном введении фторафур имеет спектр клинического применения, аналогичный 5-фторурацилу (рак молочной железы, прямой кишки, толстой кишки), но переносится больными значительно лучше [Valdivieso et al., 1976].
,—14 /, / \Р
Wv
H о
N //
-О N(CH2-CH2Cl) Циклофосфан
(3.38)
N.N-Ди- (2-хлорэтил) -диамид фосфорной кислоты (3.39)
121о
F
N О
IH
Фторафур (3.40)
Один из разрабатываемых в настоящее время подходов к созданию пролекарств противоопухолевого типа действия — это синтез веществ, гидролизующихся при значениях pH в опухолевых клетках (около 6). Возможен и совершенно иной подход — синтез противоопухолевых препаратов, в которых азотистые ип-риты присоединены к антисыворотке к лимфоидным клеткам. Предполагают, что антитела могут управлять механизмом «наведения» лекарственных веществ таким образом, что лечебный эффект этих веществ проявляется в очень узкой зоне при высокой концентрации активного препарата в ней. В экспериментах на мышах эти вещества проявили очень высокую противоопухолевую активность [Rowland, O'Neill, Davies, 1975].
3.6.3. Различные примеры
6-Меркаптопурин относится к лекарственным средствам, угнетающим иммунологические реакции организма, и может предупреждать отторжение донорских трансплантатов. Однако соединение (3.14) слишком быстро выводится из организма, и поэтому не может обеспечить устойчивый эффект. В поисках производных 6-меркаптопурина, обладающих пролонгированным действием, был создан азатиоприн (6-1/'-метил-4/-нитроимида-зол-5'-илтиопурин). В молекулу азатиоприна входит нитрогруп-па, электроноакцепторные свойства которой придают лабильность С—S связи; в организме азатиоприн медленно без участия ферментов расщепляется до 6-меркаптопурина, представляя собой его депо-форму.
N N H
Азатиоприн
а) Лейкаитон (R=H)
б) Гикантон (R = OH)
(3.42)
(3.41)
122Метилдофу (12.50) широко применяют в клинике в качестве гипотензивного средства. Но истинное активное вещество — это а-метилнорадреналин (12.52), образующийся в организме при декарбоксилировании и гидроксилировании метилдофы [Iver-sen, 1967].