Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
О
N Il
N N NH2
(І H8OCH2CH2OH Ацикловир (3.49) Me Me ОН
I I /
H2NCHCO-NHCH-P=O 4OH
!_і !_L
L-Аланин L-Аминоэтилфосфоновая кислота Алафосфалин (3.50)
Из-за дополнительной наружной мембраны грамположитель-ные бактерии более устойчивы к воздействию противобактери-альных средств, чем грамотрицательные. С учетом этого был создан новый лекарственный препарат алафосфалин (3.50),. транспорт которого в клетку осуществляется пептидной пермеа-зой дополнительной наружной мембраны. В клетке он гидроли-зуется в L-аминоэтилфосфоновую кислоту, сильный ингибитор L-аланинрацемазы. При этом нарушается синтез D-аланина, входящего в состав муреина, являющегося структурной основой
125 «бактериальной клеточной стенки (разд. 5.3) [Allen et al., 1978; -Allen, Lees, 1980].
Другое чрезвычайно перспективное новое направление создания пролекарств — ФАНИ, или ферментативно-активируемый необратимый ингибитор. Пролекарства этого типа под действи-«ем фермента превращаются в его же необратимый ингибитор [Abeles, Maycock, 1976]. В молекулы ФАНИ входит фрагмент, сходный с той частью природного субстрата, которая обеспечивает связывание с ферментом. Под действием фермента образуется двойная связь; к ней присоединяются нуклеофильные группы (например, —SH) ферментативного белка — таким образом этот фермент необратимо дезактивируется. Более подробно этот тип лекарственных веществ рассмотрен в разд. 9.7. В качестве -еще одного примера ФАНИ можно привести 2-дифтометилорни-тин (3.51), который необратимо блокирует орнитиндекарбокси-.лазу (фермент, декарбоксилирующий орнитин до путресцина). Лод действием фермента происходит отщепление атома фтора с образованием двойной связи (промежуточный продукт (3.52), а затем вступает в действие описанный выше механизм ингиби-„рования [Prakash et al., 1980].
HCF2 -HCF
1 И
H2N-C-CO2H H2N-C
I I
(CH2)3 (CH2)3
I I
NH2 NH2
2-Дифторметилорнитин Предшественник акцептора Михаэля (3.51) (3.52)
^3.6.5. Самораспадающиеся пролекарства
У самораспадающихся лекарственных веществ есть аналоги ш среди пролекарств, например азатиоприн (3.41) или пропио-нильный эфир эритромицина (эстолат). В отличие от эритромицина (4.47) эстолат стабилен в кислой среде и быстро всасывается через стенку желудка. В нейтральном буфере период полураспада (to,5) эстолата около 45 мин. Поэтому превращение зстолата в эритромицин в крови не зависит от ферментов [Tar-dew, Мао, Kenney, 1969].
Новый тип самораспадающихся пролекарств предложен Bo-dor и сотр. Они кватернизировали активные лекарственные вещества алкилирующими агентами, как правило, эфирами хлор-метилового спирта (например, 3.53), содержащими соответствующее лабильное звено. Быстрая кватернизация третичных аминов проходит при комнатной температуре; можно алкилиро-вать также спирты, первичные и вторичные амины [Renshaw, Ware, 1925]. Если введенная группа стерически объемна, то пролекарство обычно малоактивно. Расщепляются такие четвертичные производные под действием воды [Bodor, 1982].
=126 Для создания пролекарств, способных адсорбироваться нач биологической поверхности, целесообразно использовать более-высокие гомологи (3.53). Например, пилокарпин (12.81) после кватернизации хлорметилпальмитатом образует соединение,, структура которого частично представлена ниже (3.54). Этот ад-дукт вызывает в 10 раз более сильное и продолжительное сужение зрачка (миоз), чем пилокарпин. Медленное высвобождение-пилокарпина дает возможность применять такой препарат длш лечения глаукомы [Bodor, 1981].
3.6.6. Метаболические изменения, приводящие к образованию« токсических веществ
Кроме метаболических изменений, благоприятных для организма, возможны случаи превращения нетоксичных веществ в-токсичные под действием ферментов. Так, диметилнитрозамин в . ЭР превращается в соединение, метилирующее гуанин, входящий в состав РНК. При этом образуется 7-метилгуанин, вызывающий острый некроз печени [Magee, 1964]. Токсическое действие метанола, приводящее к слепоте, обусловлено действием< продукта его метаболического превращения в организме — формальдегида [Kini, Cooper, 1962].
Другие случаи таких превращений описаны в разд. 13.5.. Фторуксусная кислота в организме превращается во фторлимон-ную, блокирующую фермент аконитазу. Некоторые амины (например, бензидин или 2-аминонафталин) гидроксилируются с образованием канцерогенных гидроксиламинов, а такие полициклические углеводороды, как бензпирен, превращаются в« канцерогенные эпоксиды. Из четыреххлористого углерода образуется в печени свободный радикал, вызывающий некроз печени . [Slater,1966].
Химические соединения, содержащие на конце углеродной: цепи изолированную двойную или тройную связь, в ЭР окисляются цитохромом Р-450 с образованием токсических агентов,,, дезактивирующих порфирины. Примерами могут служить этилен, ацетилен, винилхлорид или обладающий гипнотическим; действием этхлорвинол (3-гидрокси-1-хлор-3-этилпент-1-ен-4-ин-3-ол). Известно, что этилен образует N-2-гидроксиэтилпроизвод-ное Р-450. Возможен еще более отдаленный эффект токсического»
