Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Наиболее сильными индукторами синтеза ферментов, расщепляющих лекарственные вещества, оказались некоторые хлорированные инсектициды. Небольшие дозы ДДТ и гексахлорбензоле могут способствовать выработке высокой резистентности к действию других лекарственных препаратов у лабораторных животных. Поэтому, если предполагается проводить испытания каких-либо лекарственных препаратов на животных, то применять на них эти инсектициды нельзя. Кроме того, известно, что некоторые инсектициды ускоряют метаболизм прогестерона, эстрадиола и тестостерона.
Антагонисты-индукторы, такие как фенобарбитал и 3-метил-холантрен, воздействуют непосредственно на ДНК РНК-поли-меразы. По мере возрастания активности РНК-полимеразы происходит ускорение синтеза РНК и в конечном счете образуется больше ферментов метаболизма [Gelboin, Wortham1 Wilson, 1967].
Хорошо известно, что под воздействием ДДТ понижается прочность костей у рыб, а птицы несут яйца с очень тонкой скорлупой. Предполагают, что при действии ДДТ хлорированные углеводороды индуцируют избыточное образование цито-хрома Р-450 за счет уменьшения синтеза аскорбиновой кислоты, дефицит которой ведет в свою очередь к снижению содержания коллагена в костях. При этом возрастает процентное содержание фосфата кальция относительно коллагена, что и яв-
8*
115 ляется причиной хрупкости костей. О соотношении фосфата кальция и коллагена в костях рыб, создающемся при введении: а) полихлорбифенилов см. Mehrle и сотр. (1982) и б) токсафе-«а (хлоркамфена) см. Mayer, Mehrle, Crutqher (1978).
Более подробно об индукции ферментов см. Jenner, Testa
3.5.4. Самораспадающиеся лекарственные вещества
Новую группу лекарственных веществ представляют собой -самораспадающиеся лекарственные вещества, спонтанно разрушающиеся в организме с образованием продуктов, не обладающих биологической активностью в данных концентрациях. Распад таких соединений не зависит от наличия ферментов, что приобретает особую важность в тех случаях, когда из-за фармакологических нарушений (разд. 9.9) или при нарушениях функций печени или почек в организме не хватает ферментов метаболизма. Самораспадающиеся вещества легко разрушаются в присутствии воды; скорость распада зависит от их структуры с учетом о-констант Гаммета (разд. 17.2).
Примером может служить атракуриум, бензолсульфонат 2,2' - (4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен) -бис-6,7-диметокси-(3,4-диметоксибензил) -2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3.19), миорелаксант, применяемый для общей анестезии [Hughes, Chappie, 1981], синтезированный J. Stenlake (Шотландия). Внутривенное введение водного раствора препарата (средняя доза) обеспечивает хирургическую стадию наркоза продолжительностью 30 мин, при необходимости возможно повторное введение. Атракуриум, как и тубокурарин (2.6), относится к анти-деполяризующим миорелаксантам. В воде из молекулы атраку-риума в результате расщепления Гофмана образуются два инертных соединения (что обозначено пунктирной линией в формуле (3.19). Применение препарата в хирургической практике показало, что он является эффективным нетоксичным средством с быстрым периодом восстановления мышечной активности [Payne, Hughes, 1981].
К числу самораспадающихся лекарственных средств относится соединение 1-(а-циклопентил-а-фенилацетокси) метил-1-метил-пирролидиний хлорид (3.20), предложенное для лечения боль-
(1981).
OMe
2
Агрануриум (3.19)
116 ных, страдающих гипергидрозом (неконтролируемым потоотделением) [Bodor et al., 1980]. Период полураспада этого лекарственного вещества при нанесении на кожу 20 ч. Оно обладает м-холинолитической активностью (разд. 7.5) и, будучи четвертичным соединением, не проникает через кожу. Кватернизацию проводили эфиром хлорметилового спирта, для этерификации из ряда липофильных кислот была выбрана циклопентилфенил-уксусная кислота. О самораспадающихся лекарственных веществах см. обзор Bodor (1982).
Самораспадающийся противовоспалительный лекарственный препарат метиловый эфир преднизолон-21-карбоновой кислоты (11,17-дигидрокси-3,20-диоксо-1,4 - диенпрегнан - 21 - карбоновой кислоты) (3.21) при нанесении на кожу (например, при атопи-ческом дерматите) диффундирует через воспаленные участки и гидролизуется в крови, благодаря чему не имеет нежелательного общего эффекта, присущего первым кортикостероидам пролонгированного действия [Lee, Soliman, 1982].
3.6. Метаболические изменения веществ, ведущие к их активации, пролекарства
Наряду с целенаправленным созданием пролекарств бывает и так, что полученное предполагаемое лекарственное вещество в действительности оказывается пролекарством и только после введения в организм превращается в истинно активный агент (см. рис. 3.2).
Первым целенаправленно созданным пролекарством был уротропин (3.22), выпущенный берлинской фирмой «Шеринг» еще в 1899 г., но до снх пор широко применяющийся в качестве уроантисептика. Это соединение — гексаметилентетрамин (гекс-амин), легко образуется при смешивании аммиака и формальдегида; структура молекулы гексамина относится к типу «клетки». Уротропин — источник формальдегида, образующегося из него под действием кислоты в мочевых путях. Препарат принимают натощак, чтобы предотвратить его расщепление в желудке и обеспечить беспрепятственное прохождение в мочевыдели-тельную систему.
