Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Ацетилсалициловый эфир парацетамола, бенорилат, медленно всасывается из желудочо-кишечного тракта и гидролизуется в крови, образуя два активных метаболита. Замедленное всасывание препарата пролонгирует время анальгетического действия.
Оригинальным примером использования метода маскировки для решения проблемы транспорта лекарственного вещества может служить применение липидорастворимого 2', 3', 5'-триаце-тильного производного 6-азауридина для пероральной терапии (разд. 4.0). В отличие от самого 6-азауридина его триацетильное производное хорошо всасывается в кишечнике и деацетилирует-ся в крови, превращаясь в истинное лекарственное вещество [Welch, 1961]. Этот препарат, азарибин, успешно применяют при псориазе [Crutchler, Moschell, 1975].
Органический фосфат, метрифонат (6.28), используют в клинике для лечения шистосоматоза. Это соединение представляет собой пролекарство, из которого в организме высвобождается истинный лекарственный агент — дихлорфос (13.29) (разд.6.3.3).
Лейкантон (3.42,а), применяемый для лечения шистосоматоза, in vitro совершенно не оказывает противоглистного действия. Когда было обнаружено, что при метаболическом гидроксилировании лейкантон превращается в соединение (3.42, б) (гикантон), проявляющее противоглистную активность, в медицинской практике стали использовать истинное лекарственное вещество — гикантон.
Известно, что болезнь Паркинсона характеризуется дефицитом дофамина в мозге. Восполнить дефицит дофамина введением самого нейромедиатора невозможно, так как дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. В клинике используют леводопу, аминокислоту, структурно похожую на дофамин. Леводопа (3.43, б) проникает в мозг с помощью специальной транспортной системы и декарбоксилируется в мозге с образованием дофамина (3.43, а).
R _
НО CH2-CH-NH2 J I
Me-N \/N—CO2Et Il
НО S
а) Дофамин (R=H) Карбимазол
б) Леводопа (R=COOH)
(3.43) (3.44)
Мерказолил, 2-меркапто-2-метилимидазол, назначают при тиреотоксикозе обычно в виде 2-этоксикарбонилпроизводного
ч
123 (карбимазол, неомерказол), представляющего депо-форму мер-казолила.
При лечении алкоголизма для подавления влечения к алкоголю применяют паргилен (3.35), который ингибирует альдегид-дегидрогеназу, что приводит к неприятным ощущениям у пациентов из-за повышения концентрации ацетальдегида в крови. Оказалось, что сам паргилен не оказывает прямого лечебного действия, а претерпевает в печени ряд метаболических превращений, в результате которых образуется истинное активное вещество — пропиолальдегид (3.46).
Me
/ ^—CII2N^ OHC-C=CH
XJr \
CH2C=CH
Паргилен Метаболит паргилена
(3.45) (3.46)
Пути метаболизма ряда бензодиазепиновых транквилизаторов различны. Например, сибазон (диазспам) (12.95) деметили-руется в положении 1, хлордиазепоксид (либриум) восстанавливается в положении 4 с одновременным гидролизом метил-аминогруппы в положении 2 до карбонильной группы, а хлора-зепат (транксен) декарбоксилируется в положении 4. Однако метаболизм всех выше названных соединений приводит к образованию одного истинного агента — нордазепана (3.47), обладающего всей широтой терапевтического действия и действующего быстрее предшественников; однако опыт клинической работы с последними больше. Следует упомянуть о различии в фармакокинетике пролекарств нордазепама: диазепам быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, а хлордиазепоксид—медленно. Подробнее о транквилизаторах бензодиазепи-нового ряда см. разд. 12.7 [Garattini, Mussini, Randall, 1973; Nicholson et al., 1976; Hollister, 1978].
NHR
SOgNH—^ * N
Нордазепам а) Фталазол (R=CeH4(CO2H)CO— сч ±7\ б) Сукцинил — сульфатиазол ( ) R = HO2C-(CII2)2CO-(3.48)
Для лечения бактериальной дизентерии широко применяют N-4-ацилпроизводные норсульфазола, при этом его фталилпро-изводное (3.48, а) обладает более высокой активностью, чем
124 сукцинилпроизводное (3.48, б). Все эти вещества не всасываются в желудке и тонком кишечнике. Они гидролизуются бактериями в толстой кишке, высвобождая активное антибактериальное вещество — норсульфазол. Из-за распространенной резистентности кишечных бактерий к сульфаниламидным препаратам клиницисты при лечении больных диареей предпочитают назначать такие антибактериальные средства, как триметоприм, ампициллин или тетрациклин (для аэробов) или метронидазол (для более распространенных анаэробов).
3.6.4. Современные тенденции в дизайне пролекарств
В последние годы в дизайне пролекарств развиваются новые направления. С появлением ацикловира в терапии вирусных заболеваний началась новая эра. Ацикловир (3.49), 9-[ (2-гидрок-сиэтокси) метил]-гуанин, превращается в активное лекарственное вещество непосредственно в пораженной клетке. Этот препарат, эффективный против целого семейства вирусов герпеса,. проникает в пораженные клетки и в них трифосфорилируется вирусспецифической киназой. Фосфорилированное производное не оказывает вредного воздействия на здоровые клетки, но высокотоксично по отношению к вирусу (разд. 4.0) [Elion et al,. 1977].
