Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
3) N-окисление (R3N-->-R3NO), подходящими субстратами служат и алифатические, и ароматические третичные амины;
4) S-окисление (R2S-->-R2SO), например, окисление аминазина;
5) О- и N-дезалкилирование (ROC2H5--^ROH+ CH3-CHO),
хорошо известным субстратом служит фенацетин;
6) N-дезалкилирование (RNH-CH3--^R • NH2+ Н—СНО), например, превращение метиланилина в анилин;
7) дезаминирование (R-CH(NH2)-CH3—»-RCOCHs+ NH3), например, метаболическое превращение боковых цепей фенамина.
В ЭР могут, кроме того, протекать и такие процессы, как дехлорирование хлорсодержащих углеводородов. Этот процесс может быть как окислительным — образование кетонов, так и восстановительным — например, превращение четыреххлористо-го углерода в высокотоксичный свободный радикал CH2- [Salmon, Jones, Mackrodt, 1981]. Следует подчеркнуть, что в ЭР присутствует по меньшей мере два восстанавливающихся фермента: нитроредуктаза и азоредуктаза; оба образуют первичные амины.
Многие галогенсодержащие углеводороды, алифатические и ароматические, в печени образуют связи с —SH группами глутатиона, при этом высвобождается галогенводород. Такой конъюгат бромбензола (3.8), например, превращается в S-фе-нилцистеин (3.9), выводящийся из организма в неизмененном виде или ацетилирующийся с образованием «фенилмеркаптуро-вой кислоты» (3.10). Этот процесс может идти не только в ЭР, но и в цитозоле и митохондриях [Hirom, Millburn, 1981].
NH2 NH-COMe
"Br "S-CH2-CH-CO2H " S-CH2-^H-CO2H
Бромбензол S-фенилцистеин Фенилмеркаптуровая
кислота
(3.8) (3.9) (3.10)
Brodie (1956) убедительно показал, что в функции ферментов ЭР входит разложение токсичных веществ, в норме попадающих в организм с пищей или образующихся в результате жизнедеятельности бактерий в кишечнике. Возможно, что эти ферменты, кроме того, участвуют в метаболизме стероидов, в ча-
108 стности в реакции гидроксилирования эстрадиола, тестостерона, прогестерона и кортнкостероидов [Conney et al, 1968]. Они не обнаруживают строгой специфичности в отношении субстрата и поэтому способны воздействовать на многие лекарственные вещества. В этом состоит отличие NADP-зависимых ферментов от NAD-зависимых ферментов, играющих столь важную роль в промежуточном обмене. Более того, ферменты ЭР не оказывают действия ни на нормальные первичные субстраты, ни на промежуточные продукты их метаболизма из-за неспособности двух последних групп гидрофильных веществ проникать в ЭР.
Среди возможных избирательных ингибиторов ЭР можно назвать 6-аминохризем, подавляющий N-деметилирующий фермент, но повышающий активность гидроксилаз и О-деметили-рующего фермента [Russo et al, 1976]. Ферменты метаболизма лекарственных веществ сосредоточены преимущественно (но не полностью) в ЭР печени. Чужеродные вещества, попадающие в дыхательные пути, претерпевают аналогичные превращения в ЭР легких [Matsubara, Nakamura, Tochino, 1975].
Устойчивость лекарственного вещества к действию ферментов ЭР можно повысить введением группы, ухудшающей его способность быть субстратом. Так, введение в положение 17 эстрадиола этинильной группы (—C=CH) удлиняет время его контрацептивного действия от минуты до одного дня.
Метаболические изменения чужеродных веществ часто называют детоксикацией, однако в некоторых случаях ферменты ЭР, атакуя молекулы этих веществ, могут вызывать увеличение их токсичности (разд. 3.6).
Обзор по микросомному окислению и восстановлению см. Gillette и сотр. (1969) и Gillette, Mitchell (1975)1.
В качестве источника ферментов ЭР в различных экспериментах чаще, всего используют печень крыс. Доказано, что у человека и крыс эти ферменты качественно схожи, но функционируют с различными скоростями [Kuntzman et al. 1966]. Предполагают, что значительная разница величин эффективной дозы для человека и лабораторных животных обусловлена различиями скоростей деструктивных реакций, а не чувствительностью соответствующих органов-мишеней. Из этого следует, что данный фармакологический эффект должен реализоваться у всех млекопитающих при одном и том же уровне лекарственного вещества в крови, хотя дозы, необходимые для достижения этого уровня, у разных видов значительно разли-
1 О микросомном окислении и его роли в метаболизме ксенобиотиков см. также Арчаков А. Н. Микросомальное окисление. — M., 1975, 327 е.; Головен-ко Н. Я¦ Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах. — Киев, 1981, 219 с. — Примеч. ред.
109 Таблица 3.4. Сходство и различие в действии миорелаксанта изопротана (3.11) (внутрибрюшинное введение 0,2 г/кг) в опытах на разных видах животных
Вид Длительность эффекта (потеря рефлекса выпрямления), ч Содержание в плазме после прекращения действия, мкг/мл
Кошка 10 125
Кролик 5 100
Крыса 1,5 125
Мышь 0,2 130
чаются [Brodie, 1964]. Количественные данные, полученные в опытах с применением миорелаксанта изопротана (табл. 3.4), подтверждают эту гипотезу; однако их слишком мало, чтобы судить, справедлива ли эта гипотеза для более широкого круга явлений.
В рамки этой гипотетической схемы, безусловно, не укладываются случаи (возможно, редкие), когда у двух разных видов основной метаболический путь оказывается неодинаковым. Так, например, у мышей 6-пропилтиопурин (3.13) гидролизуется с образованием 6-меркаптопурина (3.14) и поэтому обладает для них выраженным канцеростатическим действием. В организме человека происходит двукратное окисление 6-пропилпурина без гидролиза, и образующийся в результате продукт (3.12) некан-цергігенен [Elion et al., 1963].
