Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Кинетику двухкамерного всасывания изучали Loo, Riegel-шап (1968). Сердечный гликозид дигоксин — типичный представитель препаратов, фармакокинетика которых может быть описана двухкамерной моделью. В случае барбитуратов периферической камерой является липоидная ткань.
В отличие от константы проницаемости, связанной с вводимой дозой, все остальные константы, независимо от того, относятся они к переходу лекарственного вещества из одной камеры в другую или к выведению его из организма, определяются его
132" концентрацией. Если внести небольшие изменения в приведенное выше уравнение, то оно приобретет вид:
—dC/dt=?C,
где С — концентрация вещества перед прохождением через мембрану, ? — константа выведения или всасывания, а —dC/dt— «скорость исчезновения». Константа выведения обычно берется как сумма констант — метаболической и экскреции. Наряду с наиболее часто встречающимися константами первого порядка существуют константы нулевого порядка, т. е. не зависящие от количества (или концентрации) присутствующего лекарственного вещества [Nelson, O'Reilly, 1960, 1961].
Для того чтобы установить оптимальную схему дозировки, определяют период полураспада лекарственного вещества, представляющий собой время, за Которое половина его количества выводится из кровяного русла (to,5). Зная скорость выведения лекарственного вещества, можно рассчитать tos по формуле: tol5=0,693/?.
Идеальный интервал доз (т) равен 3,32t0,5Xlog(l +1 + Co/Cmin), где Со представляет собой исходную концентрацию в крови, a Cmin — минимальную терапевтическую эффективную концентрацию. Однако рассчитанные по этому уравнению интервалы времени между введениями препарата практически трудно соблюдать (например, 19 ч), поэтому обычно устанавливают более удобный режим приема лекарственных веществ (через 4, 8, 24 или 48 ч). Подставляя эти значения т в следующее уравнение, находят оптимальную дозу (D) [Wagner, 1957]:
D=tXVdXCWM4 to,sF,
где Cav — средний необходимый уровень в крови, F—абсорбированная фракция (в идеале 1,0), а остальные константы имеют свое прежнее значение. Ниже приведен список наиболее широко применяемых препаратов и периоды их полураспада в организме человека в часах [подробнее см. Gilman, Goodman и Gil-man, 1980, р. 1675].
Алпреиолол 3
Ампициллин 1,3
Анаприлин 4
Апрессин 2
Аспирин 0,3
Варфарии 37
Гентамицин 2
Дигитоксин 7
Дигоксин 42
Изониазид 2
Цмизин 13
Индометацин 2
Клонидни 9
Левомицетин 30
Метилдофа 1,8
Метотрексат 8
Морфин 3
133" ЇІреднизолон Рифамииции Снбазон
Сульфаметоксозол
Тетрациклин
Теофиллин
Трнметоприм
Тубокурарин
Фенобарбитал1
Хинидин
Хлортиазид
Цефалексин
Циметидии
Эритромицин
Этанол
2
2
50
9
10 9 11
2 86 6
1,5 0,9
2
0,2
1 Этот препарат заменил бромид-ион (t0 5=7 дней).
Оптимальный режим приема лекарственных препаратов можно определить также, построив кривую, параллельную основной фармакокинетической кривой данного вещества, через точку, соответствующую минимальной эффективной концентрации препарата в крови (см. рис. 3.6).
При пероралыюм применении первичная доза должна обеспечивать максимально быстрое достижение эффективного уровня лекарственного вещества в крови. Если период полураспада препарата длительный, то величина первичной дозы существенна, поскольку только в течение времени, равном пятикратному периоду полураспада, уровень концентрации вещества в крови достигает плато. Определение величины поддерживающей дозы (см. выше).
В идеале индивидуальная доза должна определяться для каждого больного в зависимости от результатов анализа крови, выполняемого перед лечением. При этом учитывают непереносимость препарата, основанную на особенностях метаболизма или распределения в организме больного. Если это невозможно, то следует использовать обычные средние значения, определенные для группы больных.
В ранних исследованиях Kruger-Thierner были установлены интервалы между дозами и соотношение первичной и поддерживающей доз для большого числа сульфаниламидных противо-бактериальных препаратов; частично эти данные приведены в табл. 3.5 [Kruger-Thiemer, Biinger, 1961, 1965]. В начале применения сульфаниламидных препаратов клиницисты не придавали значения широкому диапазону величин их периода полураспада, в связи с чем многие препараты с большой константой были дискредитированы, так как их высокие дозы наносили вред больным.
Иногда пишут, что лекарственное вещество обладает «кумулятивным эффектом», однако накопление вещества в организме обычно определяется схемой введения, а не свойствами препарата. Любое лекарственное вещество, принимаемое часто или в
134" Таблица 3.5. Рекомендуемые интервалы между дозами и соотношение первичной дозы (D*) к поддерживающей (D) дли получения устойчивого уровни концентрации в крови
Средний период Интервал време- D*/D
полураспада, ч ни между дозами, ч
Норсульфазол 3,5 4 1,8
Сульфанзоксазол 6,1 6 2,0
Стрептоцид 8,8 8 2,1
Ацетилсульфаизоксазол 13,1 12 2,1
Сульфазин 23,5 24 3,0
