Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
1 См. также Лакин К¦ M., Крылов Ю, Ф, Биотрансформация лекарственных веществ. — M., 1981. — 341 с. — Примеч. ред.
112 о
'CH=CH-CH=CH-CO2H Пипериновая кислота (3.17)
О
Пробенецид (3.16)
О
CH2CH2Me
о
сн2осн2сн2осн2сн2ос 4 н.
Пиперонилбутоксид (3.18)
Потери в результате ферментативной деструкции можно во многих случаях предотвратить, применяя вещества-синергисты. Например, в состав аэрозолей с пиретринами (для уничтожения мух) обычно вводят синергист — производное пипериновой кислоты, относящееся к классу метилендиоксибензолов (3.17). Из синергистов этого класса широко используют пиперонилбутоксид (3.18), хотя более простые метилендиоксипроизводные бензола (например, сафрол) обладают аналогичным действием. Метаболиты вышеуказанных соединений связываются с цито-хромом Р-450 (терминальной оксидазой микросомальной системы транспорта), останавливая таким образом метаболическую деструкцию пиретринов, карбаматов и органических фосфатов [Franklin, 1972]. Эффект, аналогичный синергизму, можно получить также введением в молекулы соединений группы, блокирующей процесс метаболизма. Так, для пролонгирования действия стероидов, в их молекулы вводили метальную или трифтор-метильную группу [Ringold, 1961; Briggs, Christie, 1977].
Кроме синергизма, обусловленного блокированием «мест потерь», известны другие типы синергического действия, прежде всего последовательное блокирование — ингибирование двух или более последовательных стадий метаболических превращений (разд. 9.6).
Другой тип синергизма — использование двух или более лекарственных веществ для подавления роста бактерий-мутантов, так как установлено, что у мутанта, приобретшего резистентность к одному лекарственному веществу, вероятность еще одной мутации, приводящей к появлению резистентности к другому лекарственному веществу, чрезвычайно мала. Именно по этой причине в комплекс лекарственных средств при лечении туберкулеза изониазидом включают второй противотуберкулезный препарат (разд. 6.5). Еще один тип синергизма проявляют пенициллины и стрептомицин: пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки, ослабляя механическую прочность мембраны и обеспечивая тем самым доступ аминогликозидам.
8—735
113 Эффект генетически обусловленного недостатка (у индивидуумов или рас) фермента, ответственного за процесс детокси-¦кации, также напоминает синергизм. Эти больные реагируют на низкую дозу лекарственного вещества так, как будто она высокая (разд. 9.9). Это явление следует отличать от сенсибилиза-сции к определенным лекарственным препаратам, представляющей собой иммунную реакцию организма.
3.5.3. Антагонизм
В противоположность усилению эффекта дозы возможно его >ослабление, обусловленное индукцией синтеза ферментов ЭР .лекарственным веществом [ Conney, Burns, 1962], например, противоревматическим препаратом бутадионом (10.37), обычная суточная доза которого с течением времени дает прогрессивно уменьшающийся эффект, что связано с возрастанием скорости ,распада лекарственного соединения. Так, через 25 ч после введения 0,1 г/кг бутадиона его концентрация в плазме крови со-• баки составляла 100 мкг/мл; однако через 5 дней (при ежеднев-.ном введении той же дозы) его уровень в крови понизился до 15 мкг/мл. Перерыв в приеме препарата на неделю или более восстанавливает его лечебное действие.
Аналогично в опытах на мышах и крысах было показано, что їв результате регулярного введения одних и тех же доз различных барбитуратов сон у животных становится все менее продолжительным. Подобная индукция синтеза фермента, разрушающего барбитураты, происходит в организме человека и обнаруживается уже через неделю при постоянном приеме малых доз препарата. Увеличение дозы восстанавливает привычное снотворное действие, но лишь на несколько ночей, что объясняется усилением индукции синтеза фермента, разрушающего барбитураты в ЭР. При дальнейшем увеличении дозы возможны привыкание к препарату и отдаленные нежелательные эффекты. Если больной при первых признаках ослабления действия лекарственного препарата прекратит его прием, то через 1—2 нед избыток фермента расходуется, и эффект данной дозы восстанавливается. Применение малых доз барбитуратов не вызывает яикаких отдаленных эффектов.
В специальных экспериментах было показано, что количество соответствующего фермента в ЭР действительно возрастает: животным вводили азокраситель в течение нескольких дней вплоть до того момента, когда его экскреция резко уменьшилась; затем выделяли ЭР печени и определяли содержание фермента [Porter, Bruni, 1959]. В одном из экспериментов на собаках было обнаружено, что количество фермента достигало нормы только по истечении 10 нед.
Примерами других соединений, усиливающих процессы собственного метаболизма, могут служить такие лекарственные вещества, как хлорциклизин, пробенецид, бутамид, амидопирин,
114 мепробамат, ноксирон, аминазин, хлордиазепоксид, метоксифлу-ран, 3,4-бензпирен и ДДТ.
Более того, введение массивных доз какого-либо лекарственного вещества может стимулировать синтез фермента, способного расщеплять другое лекарственное вещество, введенное одновременно с первым или много дней спустя [Remmer, 1962]. Так, например, бутадион и барбитураты увеличивают скорость-метаболизма антикоагулянтов, относящихся к группе кумари-нов, в организме человека. В связи с этим нередко случается, что у больных, проходящих лечение антикоагулянтами, при одновременном введении им барбитуратов наступает ухудшение состояния. Например, у больного, сначала получавшего ежедневно только 75 мг дикумарина, а позже — в сочетании с одновременным введением 60 мг фенобарбитала наблюдали резкое уменьшение содержания дикумарина в плазме крови и ослабление его антикоагулянтного действия. При отмене фенобарбитала концентрация дикумарина и протромбиновое время вскоре возрастали до первоначального уровня [Cucinell et al., 1965; Robinson, MacDonald, 1966]. Примерами таких пар веществ, в которых одно соединение вызывает метаболическое расщепление другого, могут служить фенобарбитал и дифенин, бутадион и амидопирин, фенобарбитал и дигитоксин. Аналогичным образом расщепление стероидных гормонов вызывают следующие лекарственные вещества: фенобарбитал, хлорциклизин, бутадион [Соппеу, 1967].
