Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Местный холинолитик
Метиловый эфир преднизолон-21-карбоновой кислоты (3.21)
(3.20)
117 Некоторые пролекарства были открыты случайно. С давних пор производные антраценогликозидов применяли как слабительные (крушина, кассий, ревень) и только недавно было установлено, что истинно активное вещество — содержащиеся в них агликоны (например, эмодин) [Straub, Triendl, 1937]. Касторовое масло (действующее начало — ридинолевая кислота) и цитрат натрия, часто окисляющийся в организме в бикарбонат натрия и тем самым определяющий щелочную реакцию мочи, также можно считать примерами первых пролекарств. К ним же относятся ацетанилид (3.23) и фенацетин (3.24), приобретающие аналгезирующую и противовоспалительную активность после превращения в пара-ацетамидофенол. В связи с тем что. ацетанилид способствует образованию метгемоглобина, а фенацетин повреждает почки [Brodie, Axelrod, 1949], в медицинской практике применяют истинное лекарственное вещество —
OC2H5
о
NH-COMe
Фенацетин (3.24)
CCl3-CH(OH)2 CCl3-CH2OH
Хлоралгидрат Трихлорэтанол
(3.25) (3.26)
Препарат хлоралгидрат в организме восстанавливается до трихлорэтанола (3.26) [Butler, 1948], при этом оба вещества оказывают наркотическое действие.
С давних пор известно противолихорадочное действие коры ивы (Salix alba), обусловленное наличием в ней гликозида салицина. В желудочно-кишечном тракте салицин гидролизуется с образованием глюкозы и салицилового спирта, а последний окисляется в цитоплазме до салициловой кислоты, представляющей собой истинное лекарственное вещество. Для перорального применения Buss предложил салицилат натрия (1875), который в связи с его раздражающим действием был постепенно вытеснен ацетилсалициловой кислотой (аспирин) [Dresser, 1899], также относящейся к пролекарствам.
При изучении органических соединений мышьяка — фенилар-сенокислот (3.27), фениларсеноксидов (3.28) и арсенобензолов (3.29), Пауль Эрлих установил, что фениларсенокислоты превращаются в живой клетке в соответствующие активные ар-сеноксиды [Ehrlich, 1909]. Позже Carl Voegtlin (1925) показал, что знаменитый препарат Эрлиха сальварсан (арсфенамин) также является пролекарством и приобретает активность только после окисления в арсеноксид. С учетом этого в США было
пара-ацетамидофенол (парацетамол).
Уротропин Ацетанилид
(3722) (3.23)
118 создано лекарственное вещество оксофенарсин (мафарсен) (6.4), применяемый для лечения сифилиса вместо арсфенамина (сальварсана), что позволило достичь лечебного эффекта при значительно меньших терапевтических дозах, а следовательно, уменьшило побочное действие этого препарата [Tatum, Cooper, 1934]. Его применяли для лечения сифилиса чрезвычайно широко вплоть до 40-х годов, когда в медицинскую практику вошел пенициллин, полностью заменивший препараты мышьяка. Однако при трипаносомозе и нейросифилисе приходится назначать пролекарство меларсопрол (13.3), несмотря на явное преимущество истинного лекарственного вещества, оксофенарсина, так как арсеноксиды не проходят через ГЭБ, а пролекарство проникает в пораженные участки нервной системы и там превращается в активное лекарственное вещество. Подробнее о препаратах мышьяка см. разд. 13.0.
ОН
As=O
As=O
As=As
а» а а X)
(3.27) (3.28) (3.29)
Различные степени окисления мышьяка
В 1935 г. в медицинскую практику вошел первый антибактериальный сульфаниламид-—пронтозил. Однако сам пронтозил не обладает антибактериальными свойствами, а истинным лекарственным веществом является продукт восстановительного расщепления пронтозила — пара-аминобензолсульфамид (3.31) (сульфаниламид, стрептоцид). Превращение пронтозила в стрептоцид происходит в кишечнике под действием кишечной флоры и клеток стенки кишечника [Trefoiile et al., 1935; Gingell, Bridges-, 1973]. Быстрота и направленность действия стрептоцида были причиной того, что он стал применяться в клинике вместо пронтозила.
NH2 NH2
N=N I
H2N-O2S'
Сульфахризоидин (проитознл) (3.30)
NH2
H2N-O2S'
Стрептоцид (3.31)
Et
Ph-
\—NH
V I
Et.
О N О
Me
Мефенитоин (3.32)
\ Ме/|
¦О
о N О
Me
Параметаднон (3.33)
19 В ЭР печени очень легко идет процесс N-деметилирования-Поэтому при создании лекарственных веществ для увеличения липофильности, а следовательно, и всасываемости вещества,, в его молекулу вводят N-метильную группу. Такое N-метильное производное превращается в истинное лекарственное вещество-после первого прохождения через печень [Butler, 1955]. Проле-карства этого типа вошли в фармакопеи разных стран и относятся главным образом к классу противоэпилептических средств. Примерами могут служить мефобарбитал (1-метилфенобарби-тон), который деметилируется в положении 1 и превращается в-фенобарбитал (15.2); метоин (мефенитоин) (3.32), 5-этил-З-ме-тил-5-фенилгидантоин, теряет метальную группу в положении 3 и превращается в нирванол, который не применяется в демети-лированном виде из-за высокой токсичности [Butler, 1953].. 3,5,5-Триметил-2,4-оксазолидиндион (триметин, троксидон, три-метадиои) и 5-этил-3,5-диметил-2,4-оксазолидиндион (парамета-дион) (3.33) также превращаются в истинные активные агенты, подвергаясь деметилированию в положении 3 при прохождении через печень [Butler, Waddell, Poole, 1965].
