Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
г/с=пК — гК,
а на графике в системе координат «г/С — г» ему будет соответствовать прямая линия с углом наклона —К. При г/С = 0, г равно n [Barlow, 1980].
Часто для работы удобнее использовать константу диссоциации (Kd), равную 1/К. Значения Kd колеблются от 900 для сульфазина, связывающегося с альбумином очень слабо, до 11 для сульфадиметоксина (разд. 9.3), связывающегося очень прочно и поэтому малоэффективного. До тех пор пока с альбумином не будет связано более 90% введенного лекарственного препарата, почечный клиренс этого препарата не уменьшится и сывороточный белок будет играть роль депо, а не «места потерь».
На практике концентрацию свободного лекарственного вещества определяют методами ультрафильтрации, равновесного диализа или УФ-спектром, изменяющимся в зависимости от степени связывания. Применение меченых лекарственных препаратов повышает точность этих методов.
103 Эффект лекарственного вещества возрастает, иногда в угрожающей степени, если другое лекарственное вещество вытесняет первое из его комплекса с сывороточным альбумином [Oliver et al., 1963]. Так, ацетилсалициловая кислота вытесняет антикоагулянт фенилиндандион, создавая опасность кровотечения.
Процент связывания лекарственного вещества с альбумином уменьшается по мере увеличения концентрации первого в плазме, т. е. когда большинство мест связывания в альбумине занято, дальнейшее связывание идет с трудом. При определении степени связывания следует указывать общую концентрацию лекарственного вещества как связанного, так и свободного.
Из лекарственных веществ с сывороточным альбумином легче всего связываются алифатические и ароматические кислоты (в том числе салициловая кислота и близкие противовоспалительные препараты), сульфаниламиды и барбитураты. Хорошо связываются анионы йодсодержащих соединений, используемых в качестве рентгеноконтрастних веществ (например, иопаноевая кислота). Нейтральные вещества с локализованным дробным отрицательным зарядом также соединяются с альбумином. К ним относятся нафтахиноны, кумарины (варфарин 9.40), ин-дандионы, лактоны, в том числе сердечные гликозиды, и порфи-рины. Из многочисленных простых по структуре соединений, как лекарственных веществ, так и метаболитов, не связывающихся с альбумином, можно назвать эфир, глюкозу и мочевину.
Me Me
Нарбенонсолон (3.4)
Очень высокое сродство к альбумину (К= Ю-7 мол/л) имеет высоколипофильный противоязвенный препарат класса тритер-пенов — карбеноксолон (3.4).
Более подробно о связывании лекарственных веществ с белками см. в работе Anton, Solomon (1973).
3.4.2. Перенос и выведение лекарственных веществ
Исследование распределения различных лекарственных веществ в плазме крови и тканях показало, что во многих случаях уровень содержания в них свободного лекарственного веще-
104 ства одинаков, что позволяет с успехом использовать плазму для аналитических целей [McQueen, 1968; Robinson, 1966].
Многие гидрофильные вещества выводятся из организма человека в неизмененном виде (разд. 3.2), но большая часть выделяется только после метаболических превращений.
Для обнаружения, определения концентрации лекарственного вещества и изучения его превращений в организме человека и животных часто используют радиоактивную метку. Меченые соединения выделяют из физиологического материала при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии или электрофореза. Строение метаболитов можно установить масс-спектрометрически. Количественное определение радиоактивной метки проводят с помощью сцинтиляционного счетчика, сканирования или авторадиографически. Наиболее часто применяют изотоп 14C, реже — 3H. Иногда в молекулу вводят сразу две радиоактивные метки. Пргі синтезе меченых соединений положение метки в молекуле лекарственного вещества выбирают в соответствии с поставленной задачей. Величина специфической активности должна соотноситься с предполагаемой дозой. Можно использовать спектроскопию 13C—ЯМР, хотя она менее специфична.
Более подробно о депонировании и выведении лекарственных веществ см. Brodie, Gillette, Ackerman (1971).
3.5. Метаболические изменения как первая стадия выведения лекарственных веществ, синергизм и антагонизм
3.5.1. Метаболизм
Метаболические изменения лекарственных веществ сводятся к образованию или разрыву ковалентних связей (определение см. в разд. 8.0), а это означает, что они мало обратимы. Хотя многие гидрофильные лекарственные вещества выделяются из организма млекопитающих в неизмененном Виде, но существуют и образующие «конъюгаты», т. е. соединяющиеся с низкомолекулярными метаболитами, в комплексе с которыми и выделяются. Эти изменения почти всегда приводят к повышению гид-рофильности ксенобиотиков (чужеродных веществ), облегчающему выведение их из организма. Например, слабые органические кислоты не ионизируются при низких значениях pH мочи И, если бы они не связывались с глицином в митохондриях почек, их выведение было бы затруднено. Так, бензойная кислота образует N-бензоилглицин, легко выводящийся почками. Некоторые амины в организме ацетилируются ацетил-КоА в цитозоле печени (клеточной жидкости). При ацетилировании в организме лекарственные вещества теряют свою терапевтическую активность. Этот процесс в организмах разных людей идет с разной скоростью, что может влиять на эффект лекарственного
