Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
105 препарата (см. разд. 3.7 — о сульфаниламидных препаратах, разд. 9.9 — о изониазиде). Однако большинство аминов конъю-гируют с глюкуроновой или серной кислотой. Так, парацетамол (3.5), применяемый при головной боли, в организме частично превращается в глюкуронид (3.6) и частично — в эфир серной кислоты (3.7). Глюкурониды образуются в эндоплазма-тическом ретикулуме (ЭР) печени, почек и кишечника. Амины, спирты, фенолы, амиды и карбоновые кислоты превращаются в соответствующие глюкурониды, если их липофильность достаточно высока для того, чтобы они могли проникнуть в ЭР. Сульфирование стеринов осуществляется в цитозоле почек, а гидрофильных спиртов и фенолов — в печени и клетках кишечника.
NH-COMe NH-COMe NH-COMe
Глюкуронид (3.6)
Глюкурониды аминов и фенолов легко гидролизуются в кишечнике и мочевом пузыре ?-глюкуронидазами. Образование глюкуронидов может в определенной степени замкнуть цикл превращений. Так, орто-аминофенолы, являющиеся канцерогенными соединениями, обезвреживаются печенью, превращаясь в соответствующие глюкурониды. Однако если активность ?-глюкуронидазы в тканях мочевого пузыря достаточно высока, то орто-аминофенол регенерирует и соответственно возрастает вероятность малигнизации [Boyland, Wallace, Williams, 1955].
Лекарственные вещества с более выраженными липофильны-ми свойствами, чем описанные выше соединения, всасываются в почечных канальцах. Если бы они подвергались метаболической деструкции, то после однократного введения оставались бы в организме в течение многих недель. Обычно эти вещества аккумулируются в печени в особой мембранной органелле — эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), которая содержит множество разнообразных обезвреживающих ферментов, химически изменяющих лекарственные вещества, превращая их в более гидрофильные соединения. Такие метаболиты выделяются либо в неизмененном виде, либо в конъюгированной форме (если в них была введена окси-, карбокси- или первичная аминогруппа). Так, например, толуол окисляется ферментами ЭР до бензилового спирта, из которого в результате дальнейшего окис-
106 ления в цитозоле образуется бензойная кислота, взаимодействующая в митохондриях с глицином с образованием бензоил-глицина (гиппуровой кислоты), быстро выводящегося с мочой.
Из этого примера видно, что процессы метаболической деградации протекают не только в ЭР, хотя он обладает в этом отношении наиболее разнообразными функциями. ЭР можно выделить из печени с помощью дифференциального центрифугирования гомогенатов печени. В процессе очистки он расщепляется на небольшие сферические образования (микросомы), но не утрачивает своей ферментативной активности. Многочисленные ферменты, связанные с микросомами, способны осуществлять реакции окисления, восстановления, гидролиза и, по меньшей мере, один синтез [Fouts, 1962; Gillette, Mitchell, 1975].
Axelrod (1955) показал, что в организме кролика фенамин (9.44) распадается с образованием метилбензилкетона и аммиака, а в ЭР печени присутствует целый набор ферментов, ответственных за превращение химических веществ в более гидрофильные (а значит, и более легко элиминирующиеся) соединения. Эти превращения химических веществ происходят в основном в ЭР, и только в присутствии NADPH и молекулярного кислорода.
Несколько позже были найдены и другие примеры микро-сомного метаболизма [Brodie, Gillette, LaDu, 1958] и было установлено, что именно микросомные ферменты регулируют скорость выведения химических веществ из организма [Quinn, Axelrod, Brodie, 1958]. Большинство этих ферментных реакций нуждается для своего осуществления в специальном цитохроме, названном Р-450 (по длине волны главного максимума поглощения) [Omura et al, 1965]. В настоящее время известно, что Р-450 представляет собой набор ферментов (по мнению некоторых авторов, их не менее восьми), которые можно разделить электрофоретически. Их особенность — индуцибельность различными химическими веществами: фенобарбиталом, 2-нафтофла-воном, цианопрегненолоном и изосафролом [Guengerich et al, 1982; Ryan et al, 1982].
Цитохром P-448, в норме ответственный за биосинтез стероидов, индуцируется некоторыми потенциально канцерогенными веществами: 2-ацетамидофлуореном, 3-метилхолантреном и табачным дымом. В цитохроме Р-448 есть сайт, избирательно связывающийся со стерически затрудненными фрагментами молекул, недоступными для Р-450. Он превращает потенциально канцерогенные соединения (например, бензо[а]пирен и 1,2,5,6-дибензоантрацен) в мощные канцерогены (разд. 13.5). В злокачественных клетках цитохрома Р-448 больше, чем цито-хрома Р-450 [Ioannides, Lum, Parke, 1983]. Подробнее о Р-450 см. Schenkman, Kupfer (1982).
Ниже приведены типичные окислительные реакции, протекающие с участием микросомных ферментов (в каждом процессе участвует по крайней мере один фермент):
107 1) С-гидроксилирование алифатических соединений (RCH3—»--^-RCH2OH), обычными субстратами служат боковые цепи барбитуратов;
2) С-гидроксилирование ароматических соединений, например превращение ацетанилида в пара-оксиацетанилид. Ароматическая гидроксилаза детоксицирует некоторые углеводороды, окисляя их в фенолы, однако в других случаях образуются канцерогенные эпоксиды;
