Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
А. Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК). Эта наиболее важная из нуклеиновых кислот встречается в митохондриях и хлорпластах, но большая часть ее содержится в ядре. ДНК является носителем всей генетической информации клетки. В зависимости от обстоятельств клетка использует определенную часть закодированной информации, хранящейся в ДНК в виде последовательности пиримидиновых ¦—тимин (4.1,6), цитозин (4.2) и пуриновых — аденин (4.3), гуанин (4.4) оснований. Цепь ДНК имеет остов, состоящий из остатков рибозы и фосфорной кислоты; к этому остову прикреплены азотистые основания. Молекула ДНК представляет собой двойную спираль, образованную двумя спирально закрученными цепями и скрепленную водородными связями между основаниями [Watson, Crick, 1953].
139" О значениях длины связей и величины их углов см. Wine и сото. (1980). ,
О
NHa
NHa
^N
/
Сл 6, <Й
N O n O NN
N о H
а) R=H (урацил)
б) R=CH3 (тимин)
(4.1)
О
If4-O
H
Цитозин (4.2)
H
Аденин
0? H
NH2 HOCH2r, N °
Гуанин (4.4)
Тимидин
'""(4.5)
OMM ДНК, полученной из различных источников, включая млекопитающих и бактерий, колеблется от 10 до 109 млн. Молекулы ДНК, содержащиеся в ядрах позвоночных, обычно образуют палочки около 3 мкм в длину и 0,18 нм в поперечнике. Неядерная ДНК (в митохондриях и бактериях), как правило, имеет циклическую структуру, причем у бактерий она одноце-почечная. Расстояние между плоскостями пиримидиновых и пуринових оснований по вертикали около 0,33 нм (измеренные от центра до центра молекул), так что свободного пространства между ними нет [Jordan, 1968]. Пуриновые и пирамидиновые основания планарны, причем парные основания расположены в одной плоскости друг с другом и с С—Г и С—4' атомами сахара, с которыми они связаны, а плоскость рибозного цикла расположена почти под прямым углом к плоскости оснований.
Структура ДНК тесно связана с двумя ее главными функциями: репликацией генов (удвоение генов при синтезе ДНК) и транскрипцией (экспрессия генов при синтезе РНК) (рис. 4.1).
ДНК синтезируется в ядрах из мононуклеотидов ДНК-поли-меразой. Этот процесс происходит на матрице, которой является другая молекула ДНК- Известны вещества, ингибирующие синтез ДНК благодаря своей способности связываться с матрицей, выводя ее таким образом из строя (например, акридины). Многие онковирусы, у которых РНК единственная нуклеиновая кислота, содержат обратную транскриптазу — полимер азу, синтезирующую ДНК на вирусной РНК [Temin, Mizutani, 1970]. В настоящее время ведутся поиски веществ, способных избирательно ингибировать этот фермент.
140" \
|днн|
Репликация
I
Транснрипция
|РНН|
\
\
Обратная транснрипция вирусами_
Считывание
I Бепок I
\
Рис. 4.1. Функции нуклеиновых кислот в живой клетке.
ДНК высших форм жизни в основном составляют перечисленные выше четыре основания. Единственное исключение 5-ме-тилцитозин — в ДНК растений он может заменять до 25% всего цитозина, однако в ДНК животных его значительно меньше, а в бактериальной ДНК всего 0—2% [Vanyushin et al., 1968]. Бактериальная и вирусная ДНК могут содержать и другие метилированные основания, такие как 6-метиладенин, 2-метиладе-нин или 5-гидроксиметилурацил. В некоторых фагах весь цитозин может быть заменен на 5-гидроксиметилцитозин, синтезируемый вирусиндуцируемым ферментом в бактерии-хозяине [Cohen, 1963].
В бактериальных ДНК при переходе от вида к виду может значительно изменяться соотношение оснований: отношение двух бифункциональных оснований (Г+Ц) к сумме двух монофункциональных (А + Т) может меняться в интервале 0,45—2,80. Следует отметить, что у высших растений и животных этот интервал 0,6—0,9 [Belozersky, Spirin, 1958].
Б. Хроматин. В ядре ДНК входит в состав длинных нитей плоских клинообразных нуклеосом. Каждая нуклеосома представляет собой двойную спираль из 150 пар оснований, в свою очередь закрученную вокруг 8 молекул основных белков (гис-тонов). Очевидно, наружная часть нуклеосом доступна для РНК-полимеразы и кислых белков-репрессоров. В митозе эти нити нуклеосом сливаются в хромосомы. Приведенный пример относится к клеткам печени крысы и типичен для эукариот. Бактериальный хроматин имеет совершенно иную структуру [Finch et al., 1977].
В. Рибонуклеиновые кислоты (РНК). ДНК не только выполняет функцию самовоспроизведения, но и служит матрицей для синтеза рибонуклеиновых кислот. Существуют три основных типа РНК: матричная (мРНК), транспортная (тРНК), иногда называемая растворимой РНК, и рибосомная (рРНК). Структуры ДНК и РНК очень схожи, но в РНК заспирализована только часть каждой молекулы и вместо дезоксирибози в состав РНК входит рибоза, а вместо тимина — урацил. Все три типа РНК содержат также и метилированные основания. OMM РНК всегда меньше, чем у исходной ДНК: у мРНК она обычно около 1 млн, а у тРНК — около 25000. Все типы РНК участвуют в процессе синтеза белков, различающегося у бактерий и высших организмов.
141" Матричные РНК — это фактически целое семейство РНК, и каждая из них содержит ту часть генетической информации, заложенной в ДНК, которая требуется клетке в данный момент ее жизнедеятельности (см. рис. 4.1). мРНК образует комплекс с рибосомами, где она определяет синтез специфичной для данного белка последовательности (см. ниже), после завершения которого комплекс мРНК с рибосомой распадается и сама мРНК разрушается. Выбор аминокислоты определяется /последовательностью расположения триплетов азотистых оснований в молекуле мРНК (кодоны), определяющей включение Данной аминокислоты в полипептидную цепь. Набор кодонов составляет генетический код, одинаковый для всего живого.
