Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Существует целая группа транспортных РНК (тРНК), каждая из которых специфически этерифицирует только одну определенную аминокислоту. Эфиры аминокислот связываются с рибосомами в порядке, определяемом мРНК, проходящей в этот момент через рибосому (см. рис. 5.7). Рибосома способна, используя энергию гуанозинтрифосфата, присоединять каждую новую аминокислоту к концевой карбоксильной группе растущей полипептидной цепи. Освободившаяся тРНК при этом возвращается в цитоплазму за другой молекулой аминокислоты.
Более подробно этот процесс может быть представлен следующим образом: З'-гидроксильная группа рибозы (на концевом остатке аденозина молекулы тРНК) ферментативно ацили-руется специфической к данной тРНК аминокислотой. Затем под контролем мРНК происходит амидирование этого эфира пеп-тидил-тРНК. После этого растущий пептид, связанный с тРНК на «донорном» участке рибосомы, оказывается связанным с аминоацильной тРНК на «акцепторном» участке. Это передвижение катализируется ферментом пептидилтрансферазой. Далее под действием транслокационного фермента происходит сдвиг растущей пептидной цепи вновь на донорный участок рибосомы. К освободившемуся акцепторному участку присоединяется следующая аминоацил-тРНК, и процесс повторяется. Концевой участок тРНК всегда представлен последовательностью ЦЦА, где Ц — остатки цитидиловой и А — адениловой кислоты.
Некоторые нуклеотиды тРНК содержат необычные основания. Например, аланиновая тРНК содержит гипоксантин, 1-ме-тилгипоксантин, 1-метилгуанин, 2-диметилгуанин, тимин (связанный с рибозой), дигидроурацил (три остатка) и два остатка псевдоурацила (ofi), т. е. урацила, связанного с рибозой поэтому С—5, а не по атому азота. В тРНК обнаружены и другие минорные основания: 5-метилцитозин, 7-метилгуанин, 2-мстпл-гуанин и l-метил-, 2-метил- и 6-метиладенины. В состав предшественников тРНК входят обычные пуриновые и пиримидино-вые основания; под действием фермента метилазы, переносящей метальную группу от метионина, они метилируются in situ, в результате чего повышается специфичность тРНК. У млекопитающих метилирование азотистых оснований происходит толь-
142" ко в ядрах и специфично для каждой ткани. В злокачественных опухсКдях скорость метилирования резко возрастает, при этом образуются тРНК, не свойственные здоровой ткани [Kuchino, Borek, 1978].
Рибчсомная РНК (рРНК) связывается более чем с 50 раз-личными беЛками в рибосомных субъединицах (разд. 5.4). Ее предшественник синтезируется в ядрышке и там же частично метилируеУся. Более подробно о химии нуклеиновых кислот см. Davidson (1976) и NeidIe (1982)
Многие эффективные противобактериальные, противопрото-зойные, противовирусные и противоопухолевые лекарственные вещества прямо или косвенно ингибируют синтез ДНК. Вполне попятно, что большинство из них вошло в клиническую практику до того, как стало известно их воздействие на генетический материал клетки — главный регулятор ее жизнедеятельности и наследственности. Строго направленное воздействие на вредную клетку очень долго оставалось недостижимой мечтой из-за существующей опасности повреждения генов полезной клетки. В настоящее время принято правило, разрешающее применение химического вещества в качестве лекарственного препарата, только если оно почти не влияет на синтез и устойчивость ДНК полезных клеток и не образует с ней ковалентных связей. Это предупреждает возможность мутаций в здоровых клетках при применении большинства существующих избирательных лекарственных веществ, которые обычно разделяют на пять классов.
4.0.1. Вещества, ингибирующие начальные стадии синтеза ДНК
Начальные стадии синтеза ДНК наиболее сильно ингибиру-ются такими противобактериальными и противомалярийными препаратами, как сульфаниламиды и 2,4-диаминопиримидины.
Все применяемые в химиотерапии сульфаниламиды от простого стрептоцида (4.6, а) до его сложных гетероциклических производных (4.6,6), включая и сульфадиазин, конкурентно ингибируют дигидрофолатсинтетазу, встраивающую пара-ами-нобензойную кислоту (ПАБ) в молекулу дигидрофолиевой кислоты (2.14), благодаря сходству стерических и электронных свойств ПАБ (2.12) и сульфаниламидов (4.6) (разд. 2.1). Два фактора, определяющие избирательность противобактериальных сульфаниламидов, взаимно усиливают друг друга: 1) у млекопитающих отсутствует фермент, синтезирующий дигидрофолие-вую кислоту, и поэтому они толерантны к сульфаниламидам и 2) у патогенных бактерий отсутствуют мембранные белки, с помощью которых дигидрофолиевая кислота попадает в клетки млекопитающих из пищи (см. также разд. 9.3). Дигидрофолие-
1 См. также Общая органическая химия, т. 10. Нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, белки/Под ред. Н. К. Кочеткова и М. А. Членова. — М, 1986, 703 е. —Примеч. ред.
143" вая кислота является предшественником кофермента, необходимого для биосинтеза тимина и всех пуриновых оснований. Без этих субстратов бактерии быстро погибают, так как им/не из чего синтезировать ДНК.
HO2C-CH2 CH»
HO2C—CH—NH—СО—^_у
Me
/=4 I I
/ Л—N—CH,—
