Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Некоторую ясность в вопрос о механизме действия этого соединения внесли следующие опыты: при действии идоксуридина на вирус псевдобешенства почти весь тимин вирусной ДНК замещается на 5-йодурацил. Если таким вирусом инфицировать клетки почек млекопитающих в культуре, то в них идет только синтез вирусной ДНК, однако не синтезируются белки оболочки, и поэтому новые вирусные частицы не образуются. Было показано, что новая ДНК обладает потенциальной инфицирующей способностью: после обработки тимидином, когда большая часть йодурацила вновь замещается тимином, инфекционность ДНК восстанавливается [Kaplan, Ben-Porat, 1966].
Позднее по тем же показаниям стали применять растворимый аналог идоксуридина — трифлуридин (5-трифторметилде-зоксиуридин), близкий по механизму биохимического действия, но более эффективный [Pavan-Langston, Langston, 1975].
Особое место среди противовирусных препаратов занимает превосходящий по терапевтическому индексу все другие препараты аминоидоксуридин (АИУ) (4.14,6) (5'-амино-2',5'-ди-дезокси-5-йодуридин), отличающийся от идоксуридина заменой аминогруппой одной гидроксильной группы в положении 5 остатка сахара [Chen, Prusoff, 1979]. Это изменение химической структуры приводит к совершенно иному метаболизму амино-идоксуридина. Под действием киназы вируса герпеса образуется его трифосфат, обладающий цитостатическими свойствами (киназы здорового человека, мыши или обезьяны такой способностью не обладают). Поэтому аминоидоксуридин может избирательно ингибировать вирусы герпеса, не оказывая значительного токсического воздействия на хозяина. В клетках, инфицированных вирусом герпеса, этот препарат включается в ДНК как вируса, так и хозяина [Chen, Ward, Prusoff, 1976], что не имеет существенного значения, так как в этом случае инфицированная клетка все равно погибает и репликация вируса прекращается. В настоящее время появился новый препарат анало-
Рибавирин (4.15)
ОН
Видарабин (4.16)
149" тичного типа действия — ацикловир (см. ниже), что, по-видимому, ограничит применение АИУ.
Рибавирин (4.15) (1-р-Б-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-кар-боксамид), обладающий широким спектром действия, эффективен как против ДНК-, так против РНК-содержащих вирусов. In vivo он превращается в б'-монофосфат, ингибитор инозинат-дегидрогеназы. В результате этого прекращается синтез гуани-ловой кислоты, необходимой для синтеза ДНК и РНК. Рибавирин с переменным успехом применяют для лечения больных вирусной пневмонией и корью [Smith, Kirkpatrick, 1980].
Говоря о рибавирине, уместно упомянуть еще три противоопухолевых препарата, являющихся ингибиторами инозинатде-гидрогеназы: серосодержащий аналог рибавирина 2-р-0-рибофу-ранозилтиазол-4-карбоксамид, применяющийся для лечения рака легких [Plowman, Pauli, 1982]; селенсодержащий аналог, проявивший высокий терапевтический индекс в опытах на мышах [Srivastava, Robins, 1983] и 3-дезазагуанин, предложенный для клинических испытаний при солидных опухолях [Khwaja^ 1982; Allen et al., 1977].
Видарабин (4.16) (AraA, 9-р-Б-арабинофуранозиладенин) отличается от аденозина так же, как цитарабин от цитидина — в нем природная рибоза заменена на арабинозу, но в отличие от цитарабина у него более выражены противовирусные, а не противоопухолевые свойства. Препарат имеет высокий терапевтический индекс [Muller et al., 1977] и успешно применяется для лечения вирусного энцефалита, ежегодно поражающего в США по нескольку тысяч человек, причем смертность достигает 70% [Whitley et al., 1977]. Применение видарабина в клинике для лечения герпетического кератита показало, что он не уступает по эффективности идоксуридину, но обладает менее выраженным раздражающим действием и в отличие от ацикловира (см^ ниже) эффективен против других заболеваний, вызванных вирусом герпеса.
Видарабин in vivo трифосфорилируется [Cohen, 1976] и ин-гибирует ДНК-полимеразу, воздействуя при этом на фермент вируса герпеса гораздо сильнее, чем на фермент хозяина. Ок вводится внутривенно, и при введении доз, превышающих терапевтические, внедряется в ДНК млекопитающих.
Основным недостатком видарабина является его способность дезаминироваться аденозиндеаминазой — ферментом, широко* распространенным в тканях организма человека. Поэтому препарат вводят одновременно с ингибитором этого фермента,. эритро-9-(2-гидроксинон-3-ил)аденином (4.17), также обладающим слабой противовирусной активностью. Исследуется возможность применения более сильного иигибитора этого фермента— пентостатина (дезокси-коформицина) (4.18) [Agarwal,. Spector, Parks, 1977]. На сегодняшний день терапевтический индекс видарабина ниже, чем ацикловира, и неясно, повысится ли он с увеличением стабильности препарата.
150" NH2
H ОН
NH
MeCH-CH-(CH2)5-Me
ОН
9-(2-Гидроксинон-3-ил) аденин (4.17)
ОН
Пентостатин . (4.18)
Ацикловир (4.19)—противовирусный препарат, имеющий высокий терапевтический индекс; он в 3000 раз более токсичен для вируса Herpes simplex, чем для клеток млекопитающих. Подобно аминоидоксуридину (4.14, б), ацикловир монофосфори-лируется вирусспецифической тимидинкиназой. Затем этот монофосфат превращается в трифосфорилированное производное, конкурирующее в инфицированных клетках с дезоксигуанозин-трифосфатом за вирусспецифическую ДНК-полимеразу [Fyfe ¦et al., 1978], что приводит к ингибированию синтеза ДНК в клетке. Избирательность действия ацикловира обусловлена главным образом тем, что в здоровых клетках млекопитающих фос-форилирования ацикловира почти не происходит [Elion, 1980].
