Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Эритромицин (4.47) —макролидный антибиотик, выделенный из Streptomyces erythreus, найденных в почве на Филиппинах, активен при пероральном применении. С использованием 14C-эритромицина было показано, что он ингибирует синтез белка
168" только на бактериальных 70 S рибосомах. При транслокации он препятствует сдвигу петидил-тРНК. с сайта А в сайт D на 50 S рибосомальной субъединице [Мао, Putterman, Wiegand, 1970].
Спектр противобактериального действия эритромицина и пенициллина одинаков. Из-за распространенности эритромицин-резистентных штаммов различных бактерий применение этого антибиотика ограничено тремя заболеваниями — микоплазмати-ческой пневмонией, дифтерией и болезнью «легионеров».
Из аминогликозидных антибиотиков первым был открыт стрептомицин [Schutz, Bugie, Waksman, 1944], который применялся при туберкулезе и инфекционных заболеваниях, вызванных грамотрицательпыми бактериями. Однако при длительном лечении он повреждает почки и вызывает неизлечимую глухоту. Поэтому вместо стрептомицина теперь применяют другие глико-зидные антибиотики. Все они состоят из остатков аминосахаров, присоединенных к кольцу циклитола, и являются сильными основаниями. При пероральном введении они не всасываются и поэтому применяются только внутримышечно.
Аминогликозиды проникают через плазматическую мембрану бактерий сложными и разнообразными путями, см. разд. 14.3. Они ингибируют синтез белка на самых ранних стадиях. Не причиняя вреда 80 S рибосомам млекопитающих, они связываются с 30 S субъединицей рибосом бактерий [Le Coffic et al., 1979]. Аминогликозидные антибиотики являются в действительности бактерицидными веществами, тогда как все остальные антибиотики, вмешивающиеся в синтез белка, — лишь бактерио-статическими.
Гентамицин, представляющий собой смесь соединения (4.48) с двумя его метильными гомологами, был выделен в 1963 г. из актиномицета Micrimonospora purpurea. Хотя он высокоактивен против большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, применяют гентамицин при инфекционных заболеваниях мочевых путей, вызванных грамотрицательными палочками. Он более избирателен, чем стрептомицин [Milanesi, Ciferri, 1966], но также может повреждать почки (хотя и обратимо) и
Эритромицин (4.47)
169" вызывать необратимую глухоту, что ограничивает его применение.
CH2NH2 NH2
HO1
CH2OH
CH2NH2 NH2
Гентамицин Ci (4-48)
он
Тобрамицин ' (4,49)
ОН
'он
Тобрамицин (4.49) очень близок к гентамицину как по активности, так и побочным эффектам, однако более эффективен при инфекциях, вызванных Pseudomonas. Широко применяется полусинтетический нетилмицин, в наименьшей степени поражающий слуховой аппарат [Lerner, 1983]. Амикацин, тоже полусинтетический препарат, особенно используется в тех больницах, где пациенты заражены гентамицин-резистентными организмами (нозокомиальные инфекции); паромомицин, обладающий прямым действием на простейших, назначают при амебной дизентерии [Woolfe, 1965]; канамицин уступил дорогу тобрамиї-цину, а неомицин, малоизбирательный при системном введенні^, широко используется в виде мазей. Обзор по аминогликозидным антибиотикам см. Umezawa, Nooper (1982).
Клиндамицин, по химической структуре являющийся замещенным пирролидином, применяют только при абсцессах Кишечника, вызванных анаэробами типа Bacterioides; родственный ему линкомицин в настоящее время уже вышел из употребления.
Фузидиевая кислота (выделенная из грибов стероидкарбоно-вая кислота) применяется главным образом в педиатрии при пневмониях и других кокковых инфекциях, резистентных к большинству распространенных антибиотиков. Она примерно одинаково ингибирует рибосомы бактерий и млекопитающих, а ее избирательность вызвана неспособностью проникать через ци-топлазматическую мембрану млекопитающих [Franklin, Snow,
1981].
он
Спентикомицин (4.50)
170" Спектиномицин (4.50) (декагидро-6,8-бисметиламино-2-ме-тил-4а,7,9-тригидроксипирано [2,3-в]бензодиоксин-4-он) ингибирует синтез белка, связываясь с 30 S субъединицей рибосом. Он малоизбирателен и обычно используется только для внутримышечного введения при гонорее, устойчивой к пенициллину и тетрациклинам [ Reyn et al., 1973].
Туникамицин, биохимический реагент, не применяющийся в медицине, нарушает функционирование ионных каналов плазматической мембраны, ингибируя гликозилирование выстилающих их белков (обычно по аминогруппе аспарагина) [Olden, Pratt, Yamada, 1978].
О
Эметин Цинлогексимид
(4.51) "(4.52)
Алкалоид эметин (4.51), первый из амебоцидов (разд. 6.01), в настоящее время вытеснен высокоэффективными препаратами метронидазолом и хлорохином, не обладающими его побочными эффектами. Но иногда эметин все же применяется в составе различных смесей. Он препятствует транслокации пептидил-тРНК в рибосоме с акцепторного на донорное место, нарушая тем самым синтез белка у паразита и хозяина [Huang, Groll-man, 1970]. Наиболее вероятно, что его избирательность связана с неспособностью амеб, в отличие от клеток печени млекопитающих, быстро восстанавливаться в промежутках между курсами препарата [Grollman, 1966].
