Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
SO3Na O=C-O
I I \
HC-O-Sb
I /
HC-O SO3Na I
O=C-O-(K+)
Стибофен Калий винпосурьмянокислый
(4.57) (4.58)
Большинство простейших получают энергию при утилизации экзогенных кислот, а не из углеводов. У них отсутствует гексо-киназа, а энергетическим резервом служит накопленный крахмал. Однако энергетика паразитирующих в кровяном русле форм африканских трипаносом полностью зависит от гликолиза глюкозы хозяина. Интенсивный анаэробный гликолиз живущих в крови высокоподвижных форм трипаносом обусловлен необычной дыхательной системой — в ней отсутствуют цитохромы, нет цикла лимонной кислоты и не генерируется АТФ. Вместо этого
182" паразиты окисляют образующийся при гликолизе NADH и превращают дигидрооксиацетонфосфат в глицерин-3-фосфат. Конечный продукт гликолиза, пировиноградная кислота, образуется в результате действия двух ферментов — а-глицерофосфатдегид-рогеназы (находящейся в микротельцах) и а-глицерофосфаток-сидазы, находящейся в кинетопластах (одиночных митохондриях) [Fairlamb, Bowman, 1975]. Для первого фермента коферментом является, по-видимому, спермидин, представляющий удобную мишень для действия химиотерапевтических веществ в связи с тем, что он отсутствует у человека и животных [Bacchi, 1981] (см. также разд. 9.7 о химиотерапевтических средствах, подавляющих синтез спермидина).
Другой особенностью биохимии простейших является способность Entamoeba histolytica использовать в качестве кофермен-та фосфофруктокиназы пирофосфат вместо привычного АТФ [Deeves, Serrano, South, 1976]. Основной путь утилизации глюкозы у этого паразита — образование пировиноградной кислоты из фосфоглюконата и из 3-дезокси-2-оксо-6-фосфоглюконата [Florkin, Mason, 1960].
У растений гликолиз также идет по пути Meyerhof, однако существует не менее трех различных глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназ: одна из них реагирует с NAD, а две — с NADP (эти процессы связаны с фотосинтезом). В более старых растительных тканях существует и пентозофосфатный путь, по которому метаболизирует не менее 50% углеводов.
У бактерий путь Meyerhof весьма обычен, однако существуют как минимум два альтернативных пути. Один из них — пентозофосфатный цикл: глюкозо-6-фосфат окисляется до рибу-лозо-5-фосфата, из двух молекул которого образуются глице-ральдегид-3-фосфат и седогептулозо-7-фосфат. Эти фосфаты в свою очередь образуют фруктозо-6-фосфат и тетрозофосфат. По второму, более примитивному пути (3-дезокси-2-оксо-6-фосфо-глюконатный путь), глюкоза окисляется до глюконата без предварительного фосфорилирования. У бактерий, не способных утилизировать глюкозо-6-фосфат (например, у псевдомонад и аэробактера), предположительно используются пути, отличные от пути Meyerhof.
При избытке питательных веществ многие бактерии запасают их в форме гликогена или ?-гидроксимасляной кислоты, использующихся впоследствии в качестве источника энергии [Wilkinson, 1966]. Дрожжи и некоторые виды бактерий превращают пировиноградную кислоту ие в молочную кислоту, а в этанол.
Б. Метаболизм липидов. Липиды можно разделить иа жиры (триглицериды, сложные эфиры глицерина с тремя молями жирных кислот), стероиды и фосфолипиды, например фосфатидил-холин (лецитин) (4.59). Все природные фосфолипиды имеют L-конфигурацию атома С-3 глицерина. Каждый фосфолипид представляет собой не индивидуальное соединение, а целый на-
183" бор родственных по структуре веществ. Положение 2 лецитина обычно этерифицировано ненасыщенной, а положение 1 — насыщенной жирными кислотами с длиной цепи от Ci6 до Cig. В положении 2 часто встречается кислота с двумя ненасыщенными связями (например, линолевая). Структурные изомеры лецитина— это встречающиеся в мозге фосфатидилэтаноламин и фос-фатидилсерин. В грибах, высших растениях и у животных присутствуют инозитолфосфаты, например (4.60). Около 35% липи-дов мозга и нервных волокон млекопитающих представлено плазмалогенами: по своей структуре они напоминают фосфатидилэтаноламин, однако в положении 1 находится остаток a,?-ненасыщенной кислоты, из которого при гидролизе образуется альдегид. Многие бактерии содержат фосфолипиды, этерифици-рованные аминокислотами [Macfarlane, 1962]. В жирных боковых цепях бактериальных фосфолипидов часто встречаются циклопропановое кольцо и разветвления.
У млекопитающих фосфолипиды синтезируются (из малых молекул, приносимых кровотоком) преимущественно в тех же тканях, в которых они используются. Разрушаются они целым набором фосфолипаз, секретируемых поджелудочной железой и кишечником. Плоские черви для синтеза своих триглицеридов и фосфолипидов используют липиды организма-хозяина, так как сами не способны синтезировать жирные кислоты. Их единственный стероид, холестерин, заимствован у хозяина [Meyer et al., 1970].
CH2O-OC-F1
I
R'-CO-OCH о
I Il
CH2O-POCH2CH2-N+ Me3
I
O
, „ ,„„„і Миоинозитол фосфат
фосфатидилхолин (лецитин) ,,„n,T т
"74.59)
Насекомые, так же как и плоские черви, не способны синтезировать стероиды и получают холестерин из растительных стероидов— стигмастерина и ситостерина. Так как большинство живых организмов синтезирует стероиды de novo, ферменты насекомых, превращающие растительные стероиды в холестерин, представляют собой очень удобную мишень для избирательного воздействия.
