Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Рост лейшманий ингибируется и антибиотиком формици-ном В, изомером аллопуринолрибозида (он является производным пиразоло[4,3-d]пиримидина, а аллопуринол — пиразо-ло[3,4-гі]пиримидина. Его лечебный эффект обусловлен активным фосфорилированным производным, образующимся только в простейших, но не в клетках млекопитающих [Carson, Chang, 1981].
Хотя плазмодии — возбудители малярии способны синтезировать пиримидины de novo, другие плазмодии такой способностью не обладают. Они получают урацил или уридин от организма-хозяина, а затем сами превращают часть его в тимидин [Kidder, 1967]. Плазмодии не способны использовать экзогенную фолиевую кислоту и синтезируют ее сами, однако для жгутиковых и реснитчатых бактерий необходима как раз экзогенная фолиевая кислота [Kidder, 1967]. Более подробно метаболизм пуринов у простейших рассмотрен у Hitchings (1982).
Черви-шистосомы нуждаются в уже готовых пуринах, которые они превращают в нуклеотиды [Senft, 1970].
4.4. Метаболизм углеводов и липидов
А. Центральным звеном метаболизма углеводов является гликолиз, т. е. превращение глюкозы (или гликогена) в молочную кислоту, протекающий во всех живых клетках по схеме, открытой Meyerhof, Embden, Parnas и Cori. Кислород в этом процессе не участвует, а никотинамидадениндинуклеотид (НАД) восстанавливается за счет окисления аниона глицераль-дегид-3-фосфата до фосфоенолпирувата. Образующийся при этом НАДН используется затем для восстановления пирувата в лактат. Процесс гликолиза состоит по меньшей мере из 11 стадий, на каждой из которых действует особый фермент. При
180" окислении, одной молекулы глюкозы (или соответственно гликогена) образуется две или три молекулы АТФ.
За счет анаэробного обмена животные клетки могут существовать недолго. При свободном доступе кислорода превращение пировиноградной кислоты происходит уже по схеме Meyerhof — она включает цикл трикарбоновых кислот (разд. 4.5), окисляясь до диоксида углерода и воды. Распад молекулы глюкозы происходит и через стадию образования пентозофосфата (у позвоночных), причем эти реакции протекают в разных тканях по-разному (см. ниже). Все молекулы рибозы, необходимые клетке для синтеза нуклеиновых кислот, образуются из пентозофосфата.
Сравнительные биохимические исследования здоровых и злокачественных клеток выявили довольно незначительные отличия между ними. Что касается гликолиза, то ферменты здоровых и опухолевых клеток даже иммунологически не отличаются друг от друга. Однако Warburg (1927) показал, что в опухолевых клетках окислительное фосфорилирование протекает менее интенсивно, а гликолиз, приводящий к повышенной выработке молочной кислоты, более интенсивно, чем в здоровых клетках. Важным отличием быстро делящихся опухолевых клеток является отсутствие в их цитоплазме глицерин-3-фосфатде-гидрогеназы НАД-зависимого типа [Criss, 1973]. Оболочка солидных злокачественных опухолей обычно состоит из клеток, находящихся в состоянии гипоксии, на которые можно воздействовать нитроимидазолами (разд. 5.1).
Какие же отличия в гликолизе наблюдаются у беспозвоночных?
В мышцах насекомых гликолиз идет по схеме Meyerhof лишь до стадии образования пирувата: НАДН, образовавшийся в процессе окисления триозофосфата, по-видимому, вновь окисляется в результате восстановления диоксиацетонфосфата в глицерофосфат [Chance, Sacktor, 1958]. Из Сахаров в протоплазме насекомых содержится главным образом а,а-трегалоза (дисахарид глюкозы), играющая основную роль в системе транспорта глюкозы у насекомых [Wyatt, Kalf, 1957]. Обзор по биохимии насекомых см. Candy (1975).
Для гельминтов характерны высокая скорость углеводного обмена и неполное окисление субстрата, независимо от того, в каких условиях они обитают — анаэробных (паразитирующие в кишечнике глисты) или аэробных (шистосомы). Метаболизм углеводов у нематод (например, Ascaris) и цестод (Hymenole-pis), в отличие от их хозяев, доходит до образования сукпина-та (получающегося из пирувата через фумарат). Этот процесс сопряжен с образованием АТФ [Scheibel, Saz, 1966]. В метаболизме углеводов у гельминтов важную роль играют трегалозы. Обзор по биохимии гельминтов см. von Brand (1974).
Кинетические исследования лактатдегидрогеназы шистосом и мышцы кролика показали значительные различия в скоростях
181" Таблица 4.6. Ингибирование активности фосфофруктокиназы соединениями сурьмы [Mansour, Bueding1 1954]
Калий винпосурьмянокислый (4.58) Стибофен (4.57)
Концентрация соединения сурьмы, M Фермент из Schistosoma man son і Фермент из мозга крыс Фермент из Schistosoma mansont Фермент из мозга крыс
1X10-3 5X10-4 3X10-4 1X10-4 ЗХЮ"6 1XIO-6 100 100 100 70 32 2 32 4 0 0 0 0 100 100 85 44 0 0 OOOOOO
катализируемых этими ферментами реакций [Mansour, Bueding, 1953]; кроме того, оптимум pH для фермента шистосом ниже, чем для фермента кролика. Константа диссоциации комплекса фермент—пируват в 6—12 раз выше у шистосом, чем у млекопитающих. В табл. 4.6 приведены данные, указывающие на важное отличие еще одной пары ферментов-аналогов шистосом и млекопитающих: фосфофруктокиназа шистосом (фермент, превращающий фруктозо-6-фосфат в соответствующий дифосфат) значительно более чувствительна к действию соединений сурьмы, чем фермент-аналог млекопитающих. Успешное применение соединений сурьмы в терапии шистосомозов связано с избирательным блокированием этого фермента (более подробно о сурьме см. разд. 13.0). Фосфофруктокиназа определяет скорость гликолиза, поэтому ее блокирование приводит к накоплению субстрата (фруктозо-6-фосфата) и ингибированию всего процесса гликолиза, являющегося у паразита основным источником энергии [Mansour, Bueding, 1954; Bueding, Fisher, 1966]; другие методы лечения шистосомозов см. разд. 6.3.5.
