Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
13—735
193Другие гормоны позвоночных рассматриваются в разд. 9.1, 9.4.2, 12.2 и 12.4.
CO2H
MeO
CH2CO2H
CX
O-COMe
N Me
Ацетилсалициловая кислота (4.73)
Индом етацин (4.74)
S \
Ибупрофен (4.75)
O2 Me Пироксикам (4.76)
4.7.2. Гормоны насекомых и феромоны
У насекомых контроль большинства физиологических процессов осуществляется специфическими гормонами. Изучение этих гормонов с точки зрения избирательной токсичности имеет две цели: во-первых, изучение природы гормонов и разработка экономичных методов их синтеза для применения в количествах, обеспечивающих нарушение метаболизма у насекомых; во-вторых, синтез аналогов, обладающих антагонистическим действием (разд. 9.1), для использования их в качестве инсектицидов.
Специфические гормоны насекомых следующие: а-экдизон, гормон линьки, образующийся в железах, расположенных в пе-реднегруди насекомых; гормон мозга, стимулирующий деятельность желез переднегруди; ювенильный гормон, вырабатываемый в corpora allata и стимулирующий метаморфоз; гормон, выделяемый corpus cardiacum, увеличивающий амплитуду сокращений сердечной мышцы и перистальтику кишечника, и ади-покинетический гормон, регулирующий метаболизм липидов— главного источника энергии для полета [Stone et al., 1976].
Экдизон (4.77) обладает некоторыми особенностями структуры, не встречающимися у стероидных гормонов млекопитающих: кольца А и В сконденсированы в цис-положении, у атома С-2 находится гидрофильный заместитель, кроме того, в а-части цепи (Сз—С15) также содержатся гидрофильные заместители, а у Сі7 — очень длинная боковая цепь (подробнее о стероидах
194"см. разд. 12.2). Существенной для наличия активности является кето-группа в положении 6. Крустэкдизон, гормон линьки ракообразных, встречающийся также в некоторых насекомых, представляет собой 20-гидроксиэкдизон. Соединения группы экдизо-нов можно получать в достаточных количествах из растительных продуктов. Несмотря на то что при инъекционном введении многие аналоги экдизона обладают инсектицидной активностью, они практически не находят применения из-за того, что не проникают через кутикулу насекомых. Сами насекомые не могут синтезировать эти гормоны, как и любые другие стероиды, de novo, и вынуждены получать с пищей промежуточные для их синтеза продукты [Lasser, 1966]. Эта особенность насекомых — мишень для избирательного воздействия.
R RO
^^ * OMe
Me ОН Me o
(4.79)
Ювенильный гормон (4.78) — простое по структуре алифатическое соединение — метиловый эфир транс, транс-3,11-диме-тил-10-эпокси-7-этилтридека-2,6-диеновой кислоты [Roller et al., 1967]. Активность его в основном определяется конфигурацией C-I конца молекулы.
При создании миметиков (агонистов) ювенильного гормона было установлено, что нестабильность подобных соединений связана с наличием эпоксидного цикла. Поэтому в дальнейшем он был исключен из молекулы. Типичные миметики на конце цепи рядом с двойной связью чаще всего содержат эфирную группу, находящуюся в транс-положении по отношению к ал-кильной цепи. Таково, например, строение метопрена — изопро-пилового эфира (2Е, 4Е)-11-метокси-3,7,11-триметилдодека-2,4-диеновой кислоты. Метопрен используют для борьбы с москитами и навозными мухами, его применяют в виде полиамидных гранул, из которых он медленно диффундирует. Основное действие агонистов ювенильного гормона заключается в том, что они задерживают развитие насекомых на стадии личинки, наносящей наибольший вред. Поэтому эти миметики применяют главным образом для борьбы лишь с теми видами насекомых,
13*
195у которых наибольший вред причиняют именно взрослые ОСОбИу например москитами и мухами. Структурный аналог ювениль-ного гормона «Про-дрон» (4.79) отличается от гормона наличием в молекуле бензольного кольца и отсутствием двойных связей и обладает совершенно другим типом действия [Schwarz, Miller, 1979]. Хотя это соединение вначале испытывали как средство борьбы с комнатными мухами, оно оказалось эффективным против муравьев Рихтера. Попав с пищей в передний желудок муравьев, оно сохраняется там в течение нескольких месяцев и в результате число рождений трутней (самцов) превышает число рождений рабочих особей, вследствие чего муравьи вымирают от голода. Никаких побочных эффектов для людей, птиц и рыб у этого соединения не обнаружено.
Типичными представителями антагонистов ювенильиого гормона являются прецоцены, например (4.80) —>хромон, содержащийся в садовых растениях. Даже в маленьких концентрациях они вызывают преждевременную линьку, приводящую к стерильности взрослых особей [Bowers et al., 1976]. Место их действия— железа, синтезирующая ювенильный гормон, который активирует молекулы прецоценов, по-видимому, эпоксидирова-нием. Эти эпоксиды, в свою очередь, разрушают сам ювенильный гормон [Brooks, Pratt, Jennings, 1979].
Один из наиболее широко применяемых антагонистов гормонов насекомых дифлубензурон (4.81) [3-(2,6-дифторбензоил)-1-(4-хлорфенил)мочевина], ингибирует образование фермента, превращающего УДФ-ацетилхитозамин в хитии, прекращая тем самым линьку мух и москитов. Кроме того, он блокирует созревание яиц и поэтому такие насекомые, как мухи цеце, откладывающие живые личинки, не дают жизнеспособного потомства. Для человека дифлубензурон безвреден [Jordan, Trevern,