Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Стероиды грибов по своей природе являются растительными, а не животными, что и учитывается в избирательной химиотерапии (разд. 14.3).
Окисление жиров происходит у всех типов клеток в митохондриях и осуществляется в классической форме ?-окисления до ацетилкофермента А. Некоторые клетки имеют в запасе
184" один или два вспомогательных механизма обмена. Поскольку при метаболизме жиров воды образуется вдвое больше, чем при метаболизме углеводов и белков, для клеток, живущих под угрозой частого и внезапного обезвоживания, характерен высокий уровень обмена жиров, в частности для нематод [Boldwin, 1948b].
4.5. Цикл трикарбоновых кислот, транспорт электронов
Большая часть энергии, заключенной в углеводах и жирах, после гликолиза и ?-окисления остается все же неиспользованной. Ее дальнейшее высвобождение возможно только в присутствии достаточного доступа кислорода к клеткам. Аэробные клетки используют для этой цели ацетил-КоА, образующийся при метаболизме липидов, а также из пировиноградной кислоты при аэробном гликолизе. Ацетил-КоА служит «топливом» для цикла трикарбоновых кислот (синонимы: цикл лимонной кислоты, цикл Кребса), в котором он превращается в диоксид углерода и воду с выделением энергии. Бактерии превращают пиро-виноградную кислоту в ацетил-КоА через ацетилфосфат, тогда как позвоночные животные используют другой набор ферментов и другое промежуточное соединение — аденилацетат.
В противоположность существовавшим ранее представлениям все бактерии и дрожжи используют цикл трикарбоновых кислот в качестве главного пути полного окисления. У некоторых видов бактерий (например, Е. coli и Pseudomonas aeruginosa) и грибов (например, Aspergillus и дрожжи) имеется небольшое ¦отклонение от обычного цикла: изоцитрат превращается в сук-цинат и глиоксалат; последний димеризуется с образованием малата, который, как и сукцинат, является одним из нормальных промежуточных продуктов цикла. Паразитирующие в кровяном русле формы многих видов трипаносом не имеют цикла трикарбоновых кислот, так как у них отсутствуют митохондрии.
В цикле трикарбоновых кислот образуется большое количество восстановленных форм нуклеотидов аденина, связанных с никотинамидом (NAD и NADP) и рибофлавином (FP). Регенерация этих коферментов происходит в результате переноса электронов от восстановленных форм к кислороду воздуха. Почти во всех живых клетках этот транспорт осуществляется посредством всей или части цитохромной дыхательной цепи (разд. 5.4.3). У большинства организмов, у которых отсутствуют все цитохромы, аэробный метаболизм играет ничтожную роль. У млекопитающих показаны лишь небольшие различия ферментов цикла. У крыс, например, аконитатгидратазы в сердечной мышце в шесть раз больше, чем в скелетной [Dixon, Webb, 1979].
Ингибиторы дыхательной цепи. Концевым компонентом этой цепи служит цитохромоксидаза, мощным и специфическим ингибитором которой является цианид-ион.
185" OMe MeO I
Ротенон
(4.61)
Ротенон (4.61), инсектицид растительного происхождения, в концентрации IO-8M блокирует окисление NADH в дыхательной цепи, замещая в NADH-дегидрогенезе убихинон [Gutman et al., 1971]. Ротенон предотвращает окисление пирувата и глутамата, но не сукцината. Высокочувствительны к ротенону рыбы, а в организме млекопитающих происходит его быстрое метаболическое окисление, что и обеспечивает им избирательную защиту. Однако изолированные митохондрии млекопитающих чувствительны к его действию [Ernster et al., 1963]. Обзор но ротенону см. Yamamoto (1970).
Хорошей избирательностью обладает почвенный фунгицид пара-диметиламинобензолдиазосульфонат натрия (дексон), ин-гибирующий окисление NADH в митохондриях гриба Pythium ultimum. Жуки-носороги сахарного тростника, которых этот грибок поражает, имеют в своих митохондриях фермент, разрушающий этот фунгицид [Tolmsoff, 1962].
Многие простые молекулы могут разобщать окисление и фосфорилирование, в результате чего энергия окисления питательных веществ не может накапливаться в виде АТФ. Известны три класса разобщающих агентов: жирорастворимые слабые кислоты, алкилирующие агенты и жирорастворимые сильные основания. Механизм действия фенола и других слабых кислот, представителей самого многочисленного на сегодняшний день класса разобщающих агентов, заключается в переносе иона водорода через внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к падению потенциала покоя до нуля [Scherrer, Howard, 1977]. Точно так же падает и потенциал искусственных мембран из митохондриальных липопротеидов [Buchel, Schafer, 1970]. Примеры использования разобщающих веществ, например 2,4-динитрофенола, в качестве избирательных противогрибковых средств приведены в разд. 10.5.
Высокоактивные фунгициды — соли триалкилолова (R3Sn+) — действуют, по-видимому, на окислительное фосфорилирование в митохондриях [Aldridge, 1958]. Из них распространение получило наименее токсичное для млекопитающих трибутилолово.
Поскольку многие из противовоспалительных средств, например салицилаты, — активные разобщающие агенты окислительного фосфорилирования в митохондриях, ранее считали, что их
