Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" -> 82

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии — М.: Медицина, 1989. — 400 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostfizhimosnovt11989.djvu
Предыдущая << 1 .. 76 77 78 79 80 81 < 82 > 83 84 85 86 87 88 .. 177 >> Следующая


Me(CH2) 4— (CH=CHCH2)3-CH=CH(CH2) з—CO2H

Арахидоновая кислота (эйкозантетраеновая кислота)

(4-68)

О

'\=/\/\ /V7VsAAc0ih

O-

CO2H

ОН ОН он

Эндопероксид PGG2 Простагландин E2 (динопростол)

(4.69) (4.70)

HOsC"^"^)

X

он он

Эпопростенол (простациклин) (4.71)

Под действием фермента — тромбоксансинтетазы из циклического эндопероксида (4.69) образуется тромбоксан A2, ответст-

191" венный за образование тромбов в сосудах. В свою очередь, третий фермент (простациклинсинтетаза) превращает этот же пе-роксид в эпопростенол [простациклин, (5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-11,15-дигидрокси-6,9-эпоксипроста-5,13-диеновую кислоту] (4.71), препятствующий тромбообразованию. Время полураспада простациклина в воде при 37 cC около 3 мин.

По второму пути арахидоновая кислота под действием целого набора липоксигеназ превращается в ряд лейкотриенов типа (4.72) [Murphy, Hammarstrom, Samuelsson, 1979]. Эти соединения вызывают более длительное, чем гистамин, воспаление и считаются ответственными за большинство неприятных •симптомов при астме.

Создание новых лекарственных веществ на основе проста-гландинов осложняется нестабильностью последних, а также их способностью вызывать полезные или вредные эффекты в зависимости от места действия. Стабильность синтетических аналогов удается повысить введением в положение 15 метильной группы, защищающей аллильную группу от действия 15-гидрок-сипростагландиндегидрогеназы. Прежде чем перейти к рассмотрению клинического применения простагландинов Eu E2 и F2, следует отметить, что в некоторых случаях они могут вызывать эритему, отек и боль. Кроме того, они сенсибилизируют болевые рецепторы к действию таких соединений, как гистамин, брадикинин и лейкотриен С [Ferreira, Vane, 1974].

Алпростадил (PGE1) вводят внутривенно для предупреждения дилатации сосудов при хирургических вмешательствах по поводу врожденных болезней сердца. В терапии периферических сосудистых заболеваний (ишемия, синдром Рейно) его в настоящее время заменил эпопростенол [Szczeklik et al., 1979]. Дино-нростон (PGE2) и динопрост (PGF2a) применяют в родовспоможении вместо окситоцина и в качестве абортивных средств во II триместре беременности. Возрастает роль эпопростенола и его более длительно действующих синтетических аналогов в предотвращении тромбозов [Moncada, Vane, 1978]. Эпопростенол используют для приготовления и хранения тромбоцитов.

Некоторые синтетические простагландины, например докса-прост, применяют в клинике в качестве бронхорасширяющих средств при астме. Аналоги эпопростенола проходят клинические испытания в качестве лекарственных средств для уменыне-

S

Лейкотриен С (4.72)

192" ния желудочной секреции и лечения больных язвенной болезнью.

С простагландинами связано и установление еще одного, важного для терапии, факта, а именно: противовоспалительное действие многих веществ, сильно отличающихся друг от друга своим химическим строением, в действительности связано с их способностью ингибировать различные ферменты, участвующие в метаболизме арахидоновой кислоты. Это стало очевидным после открытия Vane (1971), показавшего, что противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты (4.73) связано с ее способностью ингибировать биосинтез PGE2 (4.70). Это ин-гибирование проявляется в значительно более низких концентрациях, чем необходимо для разобщения фосфорилирования. Таков же механизм действия и других нестероидных противовоспалительных средств — индометацина (4.74), ибупрофена (4.75) и мефенамовой кислоты [Ferreira, Vane, 1974]. Аналогично ибупрофену, представителю лекарственных веществ — производных 2-фенилпропионовой кислоты, действует и напрок-сен (нафтилпропионовая кислота). Все эти лекарственные вещества действуют эффективнее ацетилсалициловой кислоты, однако у них ярче выражены и побочные эффекты. Так как артриты и ревматизм часто дают ремиссии, провести объективное сравнение действия этих препаратов трудно.

Все они необратимо ингибируют простагландинсинтетазу в ткани-мишени. Считают, что с этим связаны вызываемые их высокими дозами желудочные кровотечения. Частично в этом и заключается «простагландиновый парадокс»: вещества повреждают желудок, но нормализуют функционирование тканей, пораженных ревматизмом [Flower, 1974]. Ацетилсалициловую кислоту применяют и для профилактики инфарктов: ингибируя образование тромбоксана (см. выше), она уменьшает свертываемость крови.

В разд. 10.3.6 обсуждается зависимость активности нестероидных противовоспалительных веществ от степени их ионизации. Весьма вероятно, что пироксикам (4.76) [4-гидрокси-2-ме-тил-3-Ы-(пирид-2-ил)-карбамоил-2Н-1,2-бензотиазин] действует по другому механизму — ингибирует циклооксигеназу (см. выше) и восстанавливает миграцию лейкоцитов в область суставов [Carty et al., 1980].

Анальгетики мягкого действия фенацетин и парацетамол, а также ацетилсалициловая кислота в дозах, снимающих головную боль, не влияют на синтез простагландинов.

Биосинтез простагландинов ингибируется и такими кортикостероїдами, как гидрокортизон, но механизм ингибирования иной. Они действуют на ДНК, вызывая синтез полипептида, известного под названием макрокортин (ОММ 15 000). Этот полипептид ингибирует фосфолипазу, вызывающую, как уже отмечалось выше, выделение арахидоновой кислоты из мембраны [Blackwell et al., 1980].
Предыдущая << 1 .. 76 77 78 79 80 81 < 82 > 83 84 85 86 87 88 .. 177 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed