Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Циклогексимид (4.52), выделяемый вместе со стрептомицином из Streptomyces griseus, ингибирует синтез белка только в клетках млекопитающих, но не бактерий. Он широко применяется биохимиками для ингибирования белкового синтеза в тех случаях, когда им необходимо доказать, что данный биохимический эффект связан с синтезом нового белка. В ограниченных масштабах используется в качестве фунгицида в сельском хозяйстве. Молекула циклогексимида, в которой есть образованный водородной связью цикл [Siegel, Sisler, Johnson, 1966], во многом напоминает молекулу эметина [Grollman, 1966, 1968]. При изучении серии активных и неактивных аналогов эметина было установлено, что для наличия активности существенны R (правая) конфигурация атома С-Г и вторичный атом азота в положении 2'.
Обзор работ по созданию лекарственных веществ, ингйбиру-ющих синтез белка, см. Grollman (1971).
171" 4.2. Ферменты- и коферменты-аналоги
Известно немало примеров различия ферментов, выполняющих в разных клетках или у разных видов одинаковую функцию. Если химические различия между ними невелики, то мы говорим об изоферментах, а если они велики, то о ферментах-аналогах.
А. Изоферменты. Многие ферменты при электрофорезе разделяются на некоторое число изоферментов, отличающихся друг от друга по физическим свойствам, но обладающих одинаковой специфичностью. Одним из наиболее известных примеров такого рода является лактатдегидрогеназа (ЛДГ), существующая в животных тканях в виде пяти изоферментов. Все они представляют собой тетрамеры, построенные из двух полипептидов А и В: В4, AB3, A2B2, A3B и A4. Несколько изоферментов имеют креатинкиназа и аргининкиназа. Изоферментный состав обычно одинаков для одной и той же ткани разных видов млекопитающих, однако даже у одного вида отличается от ткани к ткани.
Избирательное ингибирование отдельных изоферментов описано в разд. 9.4.6 (МАО) и 9.7.1 (лактатдегидрогеназа). Тимидинкиназа, катализирующая фосфорилирование тимидина, имеет два изофермента, один из которых находится в цитоплаз-матической, а другой в митохондриальной фракциях клетки млекопитающих. В тканях здорового взрослого человека преобладает митохондриальная форма, тогда как цитоплазматический изофермент преобладает в опухолях [Lee, Cheng, 1976].
Б. Ферменты-аналоги. Если изоферменты отличаются друг от друга величиной электрического заряда, то отличия ферментов-аналогов (выполняющих одну и ту же функцию в разных организмах) более существенны. Эти ферменты называются также изофункциональными, эквифункциональными или гомологичными. Их отличия друг от друга позволяют создавать избирательные лекарственные вещества. Ферменты-аналоги могут отличаться по кинетическим параметрам, электрофоретической подвижности и специфичности (по субстратам, коферментам или ингибиторам). В качестве примера ферментов, отличающихся по субстратной специфичности, можно привести гексокиназы: для некоторых из них субстратом служит только одна гексоза, тогда как другие могут фосфорилировать несколько углеводов. Существуют различия и в коферментах, особенно металлах. Так, железо необходимо для кристаллической альдолазы дрожжей, плесени [Warburg, Christian, 1943] и бактерий Clostridium perfringens [Bard, Gunsalus, 1950], а ферменты-аналоги млекопитающих, растений и трипаносом в нем не нуждаются [Taylor, Green, Cori, 1948]. Семейство ферментов — супероксидисмутазы, существующие как у прокариот, так и у эукариот, — отличаются друг от друга тем, что у одних в активном центре фермента находится магний, а у других — медь; более того, некоторые
172" имеют изоэлектрическую точку около 4,5, другие — около 8 [Oberley, 1982].
Существуют два различных класса ферментов, известных под названием ФДФ-(фруктозо-1,6-дифосфат) альдолазы, действующих на различных стадиях гликолиза: ферменты животных и высших растений расщепляют ФДФ через основания Шиффа, тогда как ферменты бактерий и грибов требуют наличия металла (обычно Zn2+), связанного с карбонильной группой фермент-субстратного комплекса. Для второго типа ферментов существуют специальные ингибиторы [Lev/is, Lowe, 1973]. О ферментах-аналогах см. разд. 11.1 и 4.4. Из табл. 4.6 видно, как лекарственные вещества, содержащие сурьму, по-разному взаимодействуют с двумя ферментами-аналогами, один из которых принадлежит червю-паразиту, а другой — хозяину-млекопитающему. Эти различия лежат в основе классического лечения шистосоматозов.
В основе избирательности некоторых лучших современных противомалярийных и противобактериальных препаратов лежит способность различных диаминопиримидинов различать формы-аналоги фермента дигидрофолатредуктазы (см. разд. 4.0, табл. 4.1 и 4.2 и разд. 9.3.3 и 9.6). Рассмотрим сначала различия между некоторыми нечувствительными к триметоприму (4.9) ферментами позвоночных, а затем перейдем к ферментам беспозвоночных, чувствительность которых к этому препарату очень высока. Аминокислотная последовательность фермента печени курицы только на 75% совпадает с таковой для фермента печени быка. Более того, гидроксид метилртути двенадцатикратно активирует фермент птицы, тогда как фермент быка он ингибирует. В ферменте птицы значительно больше основных аминокислот и его изоэлектрическая точка 8,4, а у фермента быка 6,8. Такое отличие вызвано тем, что в ферменте птиц в положениях 32, 106 и 154 находится остаток лизина, а в ферменте быка в этих положениях находятся соответственно остатки глицина, треонина и глутаминовой кислоты [Kumar et al., 1980].
