Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
20 - -зо і „400 о
10 - -10 к. 300 -2 00 -100 I I I
Рис. 4.3. Выделение азота (эмбрион цыпленка). Максимальное выделение азота в виде: аммиака на 4-й день после оплодотворения, мочевииы — на 9-й день, мочевой кислоты — на 11-й день.
При метаболизме азота, в отличие от метаболизма жиров и углеводов, получается широкий набор конечных продуктов, от аммиака до алкалоидов. Наиболее примечательно то, что даже у одного вида в зависимости от оадии развития конечные продукты метаболизма могут быть разными. Куриный зародыш в яйце за несколько дней проходит ряд стадий развития (рис. 4.3), последовательно выделяя аммиак, мочевину и мочевую кислоту, что предположительно соответствует метаболизму рыб, лягушек и птиц. Эта последовательность объясняет, почему для борьбы с паразитом на разных стадиях его развития требуются различные избирательно токсичные агенты. Например, половую форму возбудителя злокачественной трехдневной малярии уничтожают только 8-аминохолины, например прима-хин (3.36), в то время как для уничтожения неполовых форм, также присутствующих в эритроцитах человека, необходимы препараты другой структуры: акрихин (10.30) и хингамин (10.31).
Примечательная особенность бактерий — то, что в их клеточной стенке встречаются необычные аминокислоты (разд. 5.3) и осуществляются необычные пути биосинтеза обычных аминокислот. Так, у растений и бактерий лизин образуется в результате декарбоксилирования диаминопимелиновой кислоты, а грибы и млекопитающие синтезируют его из 2-аминоадипиновой кислоты [Vogel, 1959]. Аминокислоты D-ряда не обнаружены в составе активных компонентов клетки ни у одного из живых организмов, занимающих в эволюционном ряду место выше земляного червя (Lumbricus terrestris), содержащего фосфаген ломбрицин (О-фосфодиэфиргуанидиноэтанола и D-серина) [Ennor et al., 1960].
У бактерий и растений ароматические аминокислоты фени-лаланин и триптофан образуются из шикимовой кислоты (4.54)
178" (3,4,5-трйгидроксициклогекс-І-ен-І-карбоновой кислоты). Млекопитающие не способны синтезировать бензольное кольцо и поэтому вьщуждены получать эти две аминокислоты с пищей [Gibson, 196?. Из шикимовой кислоты растения вырабатывают галлотанины, а насекомые — протокатеховую (3,4-диоксибензой-ную) кислоту, окрашивающую белок наружного покрова.
Так как шикимовая кислота не участвует в метаболизме млекопитающих, ее биосинтез и метаболизм являются прекрасными мишенями для избирательно токсичных агентов. У бактерий шикимовая кислота образуется при циклизации углевода 7-фосфат-3-дезокси-2-оксо-0-арабиногептулозоновой кислоты, в свою очередь образующегося при конденсации эритрозо-4-фос-фата и фосфоенолпировиноградной кислоты. Шикимовая кислота превращается в хоризмовую кислоту (4.55), енолпируват транс-3,4-дигидроциклогекса-1,5-диен-1-карбоновой кислоты. Эта кислота расположена на развилке метаболических путей: один путь ведет к префеновой кислоте и дальше к фенилаланину и тирозину, другой — к антраниловой кислоте и к триптофану, а третий — к убихинону, витамину К и через пара-аминобензой-ную кислоту к фолиевой кислоте.
Активный гербицид глифосат (4.56) блокирует биосинтез хоризмовой кислоты; ведется поиск других веществ, ингибирую-щих синтез шикимовой, префеновой и хоризмовой кислот.
H
о
HO2C-CH2NHCH2-P=O
о
H
Глифосат (4.56)
Для переноса и накопления энергии все многоклеточные организмы используют аденозинтрифосфат (АТФ), однако некоторые бактерии и протозоа, например Rhodospirillum rubrum, Proprionibacterium shermanii, Entamoeba hystolitica, используют для этих целей неорганический пирофосфат. Кроме АТФ, в энергетическом метаболизме клеток участвуют и фосфагены: креа-тинфосфат, единственный фосфаген позвоночных, крайне редко встречается у беспозвоночных, и аргининфосфат, фосфаген беспозвоночных. Некоторые виды беспозвоночных содержат оба фосфагена. В пределах каждого типа организмов существуют различия в распределении обоих фосфагенов, часто между близкими видами, и, более того, между различными тканями одного и того же организма [Florkin, Mason, 1960]. Очень редко, лишь у некоторых видов беспозвоночных, встречаются такие фосфагены, как фосфогуанидинуксусная кислота, фосфогуанидинтаурин и ломбрицин (см. выше).
CO2H CO2H
I I
CH2
Il
. ... . . /\ НО I ОН I о CO2H
он о
H
Шикимовая кислота Хоризмовая кислота (4.54) (4.55)
179" Метаболизм пуринов и птеридинов у простейших. /БолЬШИН' ство простейших не могут de novo синтезировать пурины и поэтому должны получать их от организма-хозяииа. Для удовлетворения своих потребностей в нуклеозидах простейшие содержат целый набор ферментов, часто обладающих необычной субстратной специфичностью. Эта их особенность открывает широкие возможности для создания избирательных химиотера-певтических агентов.
В качестве примера можно привести аллопуринол (9.51), ин-гибирующий рост некоторых видов Leishmania. В клетке-паразите он превращается в аллопуринолрибонуклеозид, стабильный в клетках хозяина, но быстро превращающийся в рибонуклео-тид в клетке-паразите под действием бактерия-специфичной фосфотрансферазы. Затем заменой =O на —NH2 этот нуклео-тид в клетке-паразите превращается в аналог адениловой кислоты, включение которого в РНК паразита приводит к летальному исходу [Nelson et al., 1979]. Точно так же аллопуринол действует на Trypanosoma cruzi.
