Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Строение папаверина подтверждено синтезом. Исходя из вератрола (I) и хлористого ацетила синтезирован по Фриделю и Крафтсу 3,4-димет-оксиацетофенон (II), который с помощью азотистой кислоты превращен в изонитрозопроизводное (III) и затем восстановлением водородом в 3,4-ди-метоксифенилацетиламин (IV). При конденсации последнего с хлорангид-ридом гомовератровой кислоты (V) образуется гомовератроил-аминоацетове-ратрон (VI). При последующем восстановлении водородом (получаемым из амальгамы натрия и спирта) образовавшийся карбинол (VII) по реакции Бишлер—Наперальского превращают в папаверин (VIII) (эта реакция основана на замыкании ядра за счет выделения воды):
СО.
СН3о/Ч СНзСоС1 сНзО/Ч/ \ HONO снз0
снчо
сн3о
/Ч/С°\
V*
II
снчо
III
сн -ШЛ,
NOH
CHgO/^Z
CHgOl^^
IV
со
сн,
I
NH<
осн
со
С1С0СН2<^__^осн3 СНдО/^/ \
СНчО
СН
н
2 Na(Hg’), C0H5OH
HN
do
сн3
СН,0
СНОН
сн2 I
NH
/
со
р205
ch3o^Y^j
N
сн3о
сн*
I
/V
•s^OCH,
OCHs
VII
сн2
f осн
VI
осн.
сн.
I
А
U°cHs
осн8
VIII
Синтез папаверина может быть осуществлен и другими путями, например из вератрового* альдегида (IX), при конденсации его с нитрометаном; образующийся 3,4-диметокси-со-нитростирол (X) в присутствии метилового спирта превращают в р-метокси-р-(3,4-диметоксифенил)-нитроэтан (XI) и последующим восстановлением водородом (в присутствии цинка и муравьиной кислоты) в р-метокси-р-(3,4-диметоксифенил)-этиламин (XII). При конденсации последнего (в токе водорода) с гомовератровой кислотой (XIII) в среде тетралина при 210—235° образуется р-метокси-р-(3,4-диметокси~
фенил)-этиламид гомовератровой кислоты (XIV), который при нагревании в токе азота с хлорокисью фосфора превращают в папаверин (VIII):
О хх ХН
СНзО/^С^ CHgNOa СН3ОГ
CH30^^ CH30<^/
IX X
/ч /СН
I \hno,^
OCH3
1
сн
Н3СО/^/ \
сн.
осн.
,сн
нхо!
1НГ
HgCO^ ^CHgCOOH
НХО/^/'х ОСНа
СН,
XI
N0,
2п,сн3соон HXO
XII
12 -
I
NH.,
хш
сн,о сн3о!
/V/
осн3
Jh '
СН,
\/
NH
с и ..
снчо
/
ос
in,
РОС13
N
%/\f
сн.
1
осн.
осн.
осн3
XIV
ОСНз
хш
Как показали Г. И. Браз и А. К. Чижов (1953), образующийся при этом папаверин, очищенный через оксалат, содержит примесь папаверальдина (а) и папаверинола (б)
CFLq/V^
сн3о
N
!
СО
]
сн3о^\/^
сн,о
/оси, осн3 («)
N
'W'
I
снон I
/\
I
!х^ОСН3
осн3
(б)
Указанные примеси удаляют при восстановлении водородом. Заслуживает внимания синтез папаверина из вератрового альдегида (IX) и гиппуро-вой кислоты; при конденсации их в присутствии уксусного ангидрида и ацетата натрия образуется азлактон вератральгиппуровой кислоты (XV), который под влиянием щелочи превращается в соль вератральгиппуровой кислоты (XVI) и затем при действии соляной кислоты в соответствующую кислоту (XVII). При нагревании последней до 120° с раствором аммиака под давлением 7—8 am происходит ряд сложных превращений, приводящих под влиянием едких щелочей к соли а-(3,4-диметоксифенилацетамидо)-Р-(3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты (XVIII). При подкислении вы-
деляется «амидокарбоновая кислота» (XIX); после этерификации (XX) циклизации (XXI) и гидролиза образуется натриевая соль папавериндиги-дрокарбоновои кислоты (XXII), которую превращают в кис поту (XX МП и подвергают декарбоксилированию (XXIV) и дегидрированию:
СН
сн,о
о
^н
IX
NHCOC6Hs
СН.СООН (СН8С0)20, CH3COONa
СН,
о/Ч— СН=С-
СНчО
-N
ос СС,Н5
\о/
XV
NaOH
CHsO|^~CH=CNHCOCeH3 CHaO|j/4-CH=CNHCOC.He
CH,0
XVI
с!
OONa
сн3о
>оП5 NHS
СООН
XVII
снаоА/СН*х
сн.о
м
CHCONH.
I
,N
с/ [хон сн»
оси. сн3
NaOH * 8 ^НчСО
Н-С0Л/СН\
HCOONa
NH
HCI
/
ОС
I
CHS
OCH,
OCH,
XVII!
HCI
CH3o,A/CHs\
CH3ol
СНСООН C2Hsi0H
h.co/VCH’\
NH
H*s°4 H,CO
CHCOOC2Hs POCI,
о
\/
NH
/
CH,
/4
X/OCH, OCH3
XIX
h^o^yw
H,CO
ОС
I
CH,
A
OCH,
OCH, XX
NaOH, HsCO^\/^COONa
Н»С0Ч\У\^
CH,
I
/4
OCH,
HCI
V
OCH,
XXII
H1CO/^4f4,COOH
'3
нхо
N
СНо
А'
I^OCH,
осн,
ххш
-С02
CH30|^4/Nsf _1Рац CH.o/V^ сн,о1 л % ~На СН,<Хч л Л?
N
\л/
сн
А
г
сн2
А
осн.
ОСН,
ОСН3
XXIV
ОСН3
VIII
Папаверина гидрохлорид — белый кристаллический порошок, т. пл. 210°, слегка горького вкуса, медленно растворим в 40 ч. воды, растворим в спирте и хлороформе, не растворим в эфире. Из водных растворов соли основание осаждают ацетатом натрия; после перекристаллизации из бензола или хлороформа, т. пл. 145—147°. Бесцветный раствор папаверина в концентрированной серной кислоте окрашивается в фиолетовый цвет при нагревании. Как показал А. С. Лабенский, окраска возникает под влиянием примеси папаверинола, легко образующегося при окислении папаверина.
Чистоту препарата определяют по ГФ1Х по отсутствию посторонних примесей.
Количественное определение папаверина основано на титровании спиртового раствора соли щелочью в присутствии индикатора фенолфталеина до розового окрашивания. 1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03759 г папаверина гидрохлорида, которого в препарате должно быть не менее 99%.
Хранят с предосторожностью (список Б), в банках с притертой пробкой, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза 0,15 г, суточная — 0,5 г.
