Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
ходе последнего в альдегид или кетон, наряду с нитрилом, доказано, что оксим дигидрокодеинона переходит в альдегид и нитрил строения
нхо/^
сьш
но
О
НО—N
но не в кетон и нитрил:
NCH,
О
Н
NC
NCH
\/
НО7^
\/\
0=r/4/"XNCH
Nc/
На основании изложенного, доказаиной является приведенная выше формула строения.
Строение изомеров кодеина, а именно псевдо- и аллопсевдокодеина, выражается следующей формулой:
СН,о/^
о
\/
'NCH.
ОН
Строение же изомерных дес-оснований соответствует следующим формулам:
.оЛ*
сн.о
СН:
о^Ч
о
N(CHj)j
О
‘У —N(CH3)2
8
Я' и 7-Дес метил кодеин
НО
(5- и 7-Десметилкодеин
•N(CH3)3
ОН
е- и Е-Дес мети л коденн
Формулы строения этих изомеров объясняют их поведение по отношению к щелочам.
У а- и (5-изомера двойная связь находится при С7—С8 и легко перемещается в соседнее положение С8—С14, не вызывая этим видоизменений в структуре; при перемещении в С8—С14-положение эта двойная связь становится сопряженной по отношению к двойной связи при С9—С10 второго кольца, с образованием более устойчивой сопряженной системы.
Что касается изомеров ? — |-десмети л кодеина, то двойная связь в положении Q—С7 не может переместиться, так как в этом случае она передви-
464
нулась бы в положение Q — Q и примкнула к узловой точке двух колец, что, вообще говоря, невозможно.
При перемещении двойной связи в положение С7—С8 она образовалась бы по соседству с ОН-группой, что вызывало бы переход последней в кето-форму. По мнению А. П. Орехова, эта двойная связь не может возникнуть в сопряженном положении к связи С9—С10 и этот фактор, который является движущим моментом при изомеризации а- в р- и *у- в 6, в данном случае отсутствует.
Синтез морфина осуществлен Гетисом в 1950 г. Исходя из 2,6-диоксина-фталина (I) и хлористого бензоила, получен 6-монобензоат (II), который путем нитрозирования превращен в 1-нитрозопроизводное (III) и затем после восстановления и окисления в 6-бензоилокси-1,2-нафтохинон (IV). После восстановления до соответствующего гидрохинона и метилирования получен в результате щелочного гидролиза 5,6-диметокси-2-нафтол (VI). Применив к последнему повторную обработку реакциями, использованными в предыдущих стадиях, получен 5,6-диметокси-1,2-нафтохинон (VII), который при конденсации с циануксусным эфиром в присутствии триэтиламина (катализатора) и ферроцианида превращен в производное гидрохинона (VIII). Продукт этой конденсации после гидролиза алкоголятом натрия и декарбоксилирования в 5,6-диметокси-4-цианметил-1,2-нафтохинон (IX) является основным промежуточным веществом для последующего построения фенантреновой (X) и морфинановой (XI) систем.
Конденсация 5,6-диметокси-4-цианометил-1,2-нафтохинона (IX) с бутадиеном приводит к 3,4-диметокси-9,10-диоксо-13-цианометил-5, 8, 9, 10, 13,14-гексагидрофенантрену (X). При восстановлении дикетона (X) над медно-хром-окисным катализатором получен кетолактам (XII), теряющий кислород при восстановлении литийалюминийгидридом и дающий после метилирования (смесью формальдегида и муравьиной кислоты) бескислородное основание (XI):
^Чч//Чон
НО
CeH.COCl
^/^ococeH5 HNOs
'V'N/'
I
но
II
но
ОСОС«Н5
н
О I, FeCl
N0
III
0=
Люсосл
SO*
(CH30*gS04
ААЧосос0н
кон
НХО
СН,0
NaNO<
нхо
Н I* Pdr [О! FeCl3
СН.О^Ч ^4=0
СН,0
NCCH2COOCsHr.
K*Fe(CN)e.
N(C2H5)3
Vif
=o
Ч/
VI
СН,о/^
СН,0
ОН
Н
ОН
NC
^СООСоН
2 5
CH.
oA
CH30
CoH5ONa ^4,з
СНя0
/Л/
НС
о =0
'\
СН,о/^
Y4-o =0
Н.
СНзО^Ч
снз°ч^ч о
Н|*
(Си—Сп
у
N С
СООС2Н,
i
N
=0 _CN
VIII
СНчо/Ч
Ч^\_
IX
\/
X
СН30
н |\ и aih4 СН30
сн2о. нсоон
/
но
ч/
=0 NH =0
СН30
Л4 \^\ /
НоО
htso;
Ч/
XII
NCH,
СН,Ог
/ч
но
кон
Ч/
XI
\^\
(СН3)ЙСОК, iC6H5)jCO
НО
NCH.
XIII
СНзО^ В г
но
\^ч
Вг/
0=
NCH.
Вг
ОН
снчо/Ч
C5H5N • HCI
N СН.
ВГ2 СН^СООН'
Так как описанный путь синтеза приводит к изоморфинановой системе с транс-декалиновой конфигурацией В—С-колец, а в основе структуры морфина лежит морфинановая система с цис-конфигурацией этих колец, то
466
основное промежуточное соединение (XIII) по своей стереоконфигурации при С14 эпимерно морфину:
NH
Изоморфинаи Транс (В-С)
Морфинан Цис (В-С)
Для определения стереоконфигурации синтезированного соединения (ХШ) оно было сравнено с двумя эпимерными (при С14) метиловыми эфирами Д6-дигидродезоксикодеина (ХШа) и (XIII6), полученными из природного тебаина, причем оказалось, что синтезированное рацемическое основание (XIII) идентично метиловому эфиру (-{-)-р-Д6-дигидродезоксикодеина (ХШа), обладающему при С14 конфигурацией эпимерной конфигурации морфина:
СНпО'/^
сн3о
сн.о
NCH.
НО
NCH
(+)-р-Д6-Дегидро-дезоксн код-си и
ХШа
NCH-
(+) А6- Дигидро-делоксикодеин
ХШб
Рацемический метиловый эфир Р-Дс-дигидродезокси кодеина (XIII), будучи разделен при помощи / (+)-дибензоилвинной кислоты на оптические антиподы, показал, что правовращающий изомер идентичен метиловому эфиру (+)-(}-Д7-дигидродезоксикодеина, полученному из природного алкалоида. Обработка (+)-|3-Д6-Дигидродезоксикодеина (XIII) разбавленной серной кислотой приводит к метиловому эфиру p-дигидротебаинола (XIV), который при последовательном деметилировании раствором едкого кали в этиленгликоле и окислением в системе изобутилат калия — бензофенон приводит к p-дигидротебаинону (XV), идентичному полученному из при-родного тебаина. Бромирование Р-дигидротебаинона (XV), с последующей обработкой 2,4-динитрофенилгидразином, дает 2,4-динитрофенилгидразон-1-бромкодеинона, идентичный 2,4-динитрофенилгидра?ону (—)-кодеинона, полученному из природного (—)-кодеина. Полученные результаты указывают, что на этой стадии синтеза происходит не только образование Двойной связи между С7—С8 и окисного мостика при С4—Q, но также эпи-мерное превращение конфигурации пр и Си, т. е. изоморфинановая структура превращается в морфинановую.
