Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Строение цитизина (I) установлено благодаря изучению продуктов его гофманского распада и окисления. При окислении перекисью водорода выделено основание (II) с альдегидной и первичной аминогруппой, а при последующем окислении хромовым ангидридом — кислота (III), названная цитизиновой. При ее дезаминировании и окислении получена 1,2,3, 4-те-трагидро-6-оксохинолизин-1, 3-дикарбоновая кислота (IV), которая декар-боксилированием переведена в 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-оксихинолизин (V) и затем гидрированием в 6-оксотетрагидрохинолизин (VI) и октогидрохино-лизин (VII):
CH2NH2 CHSNH,
N
NH н*о*
N
О
<5
II
СН.
с^
\н
СООН
i
N
ш
HNO а
СООН
СЮ3
^^N^COOH
N
СООН -С0*
N
Н
\/ ч/
Синтез питизина осуществлен различными авторами; по Галиновскому с сотрудниками (1954), он протекает по схеме:
СН2ОН СН2Вг
|| HOOG
О
Цитизин — белый кристаллический порошок, т. пл. 153°, [а]2п = = 120,5 — 123° (с=2,вода), растворимый в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, мало растворим в бензоле и в эфире. Водные растворы обладают щелочной реакцией. С соляной кислотой образует моно- и дигидрохлорид: CnH14ON2 • НС1 • Н20 и CnH14ON2 * 2НС1 • ЗН20. С нитратом кобальта дает зеленый осадок, хлорным железом окрашивается в красный цвет, исчезающий при разбавлении водой.
Препарат не должен содержать посторонних примесей, превышающих нормы ГФ1Х.
Количественное определение производят титрованием цитизина 0,1 н. раствором соляной кислоты в присутствии индикатора метилового красного:
CuH14ON2 + HCl CuHuON2 . HCi
1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,01902 г цитизина, которого в препарате должно быть не менее 99%.
Хранят под замком (список А), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте.
Высшая разовая доза под кожу и внутривенно 1,5 мг, суточная — 3 мг. Применяют в виде 0,15%-ного водного раствора в ампулах под названием Cytitonum или Solutio Cytisini in ampullis для возбуждения дыхания и кровообращения. Препарат достаточно устойчив к свету, температурным влияниям и не изменяется при хранении.
АЛКАЛОИДЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА (ГРУППА ХИНИНА)
Хинин является главным алкалоидом растений видов Cinchona и Remija сем. Rubiaceae; название «хинин» происходит от слова kina, означающего «кора». В Европу кора хинного дерева привезена в 1639 г. и получила широкое применение для лечения малярии. В коре содержится до 10%алка-лоидов; культивированием хинного дерева удавалось повысить содержание алкалоидов до 15°о. В СССР хинное дерево в виде кустарника произрастает на Кавказе.
Для выделения хинина и других алкалоидов измельченную кору экстрагируют бензолом, керосином или другими органическими растворителями в присутствии щелочных агентов: NaOH, Са(ОН)2, и из полученного рас-
твора алкалоиды извлекают разбавленной серной кислотой, при этом хинин в виде сульфата выделяется ранее других алкалоидов.
Кроме хинина, в хинной коре содержится более 25 других алкалоидов. Применяя методы хроматографического разделения, удается, кроме хинина, выделить элюированием и другие алкалоиды. Исследование строения хинина продолжалось более 50 лет; в решении этого вопроса принимали участие известные исследователи, как, например, Кэнигс, Скрауп, Рабе и другие, но наиболее приемлемой структурной формулой явилась предложенная Рабе в 1908 г. Частичным и полным синтезом хинина занимались Пикте, Прелог, Ружичка и др., но впервые Вудварду и Дерингу (США) удалось в 1944 г. синтезировать хинин.
В основе структуры хинина (III) лежит б'-метоксихинолиновое ядро (I), связанное через вторичную спиртовую группу — СНОН — с бицикличе-ским хинуклидиновым ядром (II), представляющим собой как бы два конденсированных (в положении 1,4; Г,4') пиперидиновых цикла:
Остальные почти все хинные алкалоиды отличаются от (III) характером замещающих групп в положении б'-хинолинового и в положении 3-хину-клидинового ядер (схема, стр. 441).
Из схемы следует, что строение хинина и его аналогов установлено путем изучения веществ, получаемых при окислении, восстановлении и других реакциях. Правильность принятой для хинина структуры подтверждена полным его синтезом.
Наличие в молекуле хинных алкалоидов четырех асимметрических атомов углерода (С3, С4, С8, С9) обусловливает возможность существования 24 — 16 стереоизомеров. Из них для хинина выделено из природной смеси хинных алкалоидов 4 изомера, стереоконфигурация которых полностью установлена. Распад хинуклидиновой части молекулы всех главных хинных алкалоидов приводит к V, VI, VII, IX и X структурам; все эти вещества обладают правым вращением, складывающимся из оптической активности С3- и С4-атомов.
Из сравнения правовращающего хинотоксина (VIII), оптическая активность которого обусловлена асимметрическими центрами при С3- и Q-атомах, с левовращающим изохинотоксином (Villa), в котором единственным центром асимметрии является атом Сд* следует, что суммарное правое вра-
СТРОЕНИЕ ХИННЫХ АЛКАЛОИДОВ
II
8' Г
III
СТЕРЕОХИМИЯ ХИННЫХ АЛКАЛОИДОВ
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХИ11ИНА, ВЫЯВЛЯЮЩИЕ ЕГО СТРОЕНИЕ'
н,со
10 II
сп=сн2
NHCO СН.
PCI,
