Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
I '
ЛУ sj, осн,
Из факта возникновения третьей метоксильной группы при С8 елея вало, что именно у этого углерода находится а^каминовая цепочка. В резул тате для апоморфина была предложена следующая формула строения:
но/4
Н°\^\
/^/Xnch,
V'X/
которая объяснила описанные выше превращения:
СН..О/Ч
о
снз°\^\
А\/\+
N(CH,)S
СН,о/Ч
CH3Ov-N
он
/~%/ N(CH3)S
СН.
\^\/
СН2
СНзО^
СН,0
\А
N(CHS)
\/\/си°-СН„
он
СН,0
СН,о/Ч
/\/
сн,
СНзО/Ч
СН3°\^\
ч^.СООН
СНзО^Чч
снз°\/ч
Ль/
fJoH
СН
СНзО/Ч
сн,о
’\f\ а)
l^OCH,
На основании приведенных данных Пшорром неправильно был сделан вывод о «пиридиновой» структуре морфина
При действии на морфин или кодеин пятихлористого фосфора или хлористого водорода выделена смесь изомерных галогенидов морфина (хлор-морфиды) и кодеина (хлоркодиды). При действии на эти вещества водой вместо самих алкалоидов выделены их изомеры: морфин превращается в а-изоморфин, Р~изоморфин — в ^-изомер, кодеин — в изокодеин, а псевдо-' кодеин — в аллопсевдокодеин.
При окислении кодеина и изокодеина выделен один и тот же кетон — кодеинон. При окислении других двух изомеров кодеина выделен псевдо-кодеинон. Таким образом, кодеин и изокодеин, а также псевдокодеии и аллопсевдокодеин являются стереоизомерами. Различие первой пары от второй заключается в месте расположения вторичной спиртовой группы, что выяснено на примере псевдокодеинона. При нагревании последнего с уксусным ангидридом был получен один из продуктов распада, который после метилирования оказался 3,4,8-триметоксифенантреном. Из этого факта вытекало, что при образовании второй пары изомеров кодеина происходит перемещение вторичной спиртовой группы из Q в С8, т. е. что при С8 не может находиться алкаминовая цепочка и, следовательно, формула, предложенная Пшорром, неправильна.
Далее, внимание исследователей было обращено на то, что при гофман-ском распаде йодметилат кодеина, наряду с образованием дес-Г^-метилкодеина (метилморфиметина), образуется несколько изомеров этого вещества. Так, обычный дес-Г^Г-метилкодеин, обозначаемый как а-десметилкодеин, при нагревании со щелочами изомеризуется в Р-дес-Г^-метилкодеин или их смесь.
Изокодеин, являющийся стереоизомером кодеина, отличается пространственным расположением спиртового гидроксила при Q и дает при гофман-ском распаде изомерное с вышеупомянутыми десметилкодеинами соединение, названное у-Десметилкодеином, также неустойчивое к щелочам, как и а-изо-мер, превращающийся при действии щелочей в четвертый изомер — б-дес-N-метилкодеин.
Псевдокодеин, являющийся изомером кодеина по положению спиртового гидроксила при С8, дает при гофманском распаде е-дес-М-метилкодеин. В отличие ота-и p-изомеров это вещество устойчиво к щелочам и не изомеризуется. Аллопсевдокодеин, являющийся стереоизомером псевдокодеина по пространственному расположению спиртового гидроксила, дает при гофманском распаде |-десметилкодеин, устойчивый по отношению к щелочам. Так как обе пары: кодеин — изокодеин и псевдокодеин — аллопсевдокодеин являются двумя парами стереоизомеров, то и соответствующие им пары десоснований: а-десметилкодеин — у*Десметилк°Деин> р-десмети л кодеин — 6-десметилкодеин, е-десметилкодеин — g-десметилкодеин представляют собой три пары стереоизомеров, отличающиеся пространственным расположением группы ОН при Q или С8.
Таким образом, в фенантреновом ядре для связи алкаминовой боковой цепочки остаются лишь положения 5, 7, 13 и 14; из них положение при С7 отпадает, так как в кодеиноне имеется реакционноспособная метиленовая
группа, которая должна находиться в непосредственной близости с СО-груп пой; последняя же в кодеиноне находится при Q. Положения при С13 и Сь также не могут служить местом связи, так как тебенин строения
СН,о/^
но
13
/ЧУ
ch,hnh9ch9c
в котором все кольца ароматизированы, не содержит водоводов при этих атомах углерода, но имеет ту же азотистоуглеродную цепь. Таким образом, путем исключения выявлено, что возможным местом связи является положение при Q, и для морфина наиболее подходит «мостиковая» структура (Кнорр):
ho/V
NCH.
HO
В дальнейшем было обращено внимание, что морфольный распад, т. е. отрыв алкаминовой цепочки, происходит при переходе гидрированного кольца в ароматическое (с тремя двойными связями). Для этого необходимо, чтобы эта цепь была связана с четвертичным углеродом, т. е. с углеродом, не связанным с водородом. Такими углеродами в молекуле морфина являются С13 и С14, Последний, однако (С14), не может служить местом связи, так как в этом случае двойная связь была бы фиксирована при С7—С8 и не могла бы переходить в положение Q—С14, как это имеет место при изомеризации дес-Ы-метилкодеинов. Остается, таким образом, положение 13, которое приводит к следующей формуле морфина:
НО \
О
НО
NCH-
Принимая эту формулу, становится понятным, что гидрированное кольцо не может перейти в ароматическое без потери или перемещения в Другое положение алкаминовой цепочки
—СНо—СН,—N—
I
СН,
Экспериментальное подтверждение этого вопроса было осуществлено в 1927 г. (Шепф) на примере дигидрокодеинона; подвергая оксим этого ке-тона «бекманбвской перегруппировке второго рода», основанной на пере-
