Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Харьковским химико-фармацевтическим институтом разработан метод извлечения алкалоидов из коробочек и стеблей масличного мака адсорбцией на катионите (эспатите), с последующей десорбцией раствором аммиака в метиловом спирте. Метод этот имеет преимущества, так как устраняется вакуум-выпарка, эспатит используют многократно и сокращается количество органических растворителей.
MORPHINUM HYDROCHLORIC UM. MORPH1NI Н YDROCHLOR1DUM
МОРФИНА ГИДРОХЛОРИД. МОРФИН ХЛОРИСТОВОДОРОДНЫЙ
но
* НС! • ЗН20
NCH3
н°Ч^
C1;Hl903N * HC1 • ЗН20 Af. в. 375,86
Морфина гидрохлорид получают из морфина-основания растворением его в разбавленной соляной кислоте.
СТРОЕНИЕ МОРФИНА
Эмпирическая формула морфина была установлена в 1848 г., но в течении ряда десятилетий, несмотря на многочисленные работы химиков, не удавалось расшифровать его строение. Структура морфина была установлена лишь в 1925—1927 гг. Ввиду близкого сходства строения морфина и кодеина, исследование их производилось параллельно. Вначале было уста-
458
новлено, что морфин и кодеин являются третичными основаниями, содержащими NCH3-rpynny, вторичную спиртовую группу и атом кислорода, связанный эфирообразно. Различие между морфином и кодеином, как выяснилось, было связано с наличием у первого фенольного гидроксила, обусловливающего его растворимость в едких щелочах и способность с хлорным железом окрашиваться в синий цвет. При метилировании морфина — Cl7H19N03, получен кодеин — C18H21N03, не растворимый в едких щелочах; отсюда следовало, что кодеин является монометиловым эфиром морфина. При перегонке морфина с цинковой пылью был получен фенантрен, что указывало на связь последнего с морфином. При гофманском распаде в первой стадии не наблюдалось выделения амина —это дало основание заключить, что атом азота находится в кольце:
С1сН14(ОН) (ОСН3) (О) NCH3 [СдсНн(ОН) (ОСН3) (0)N(CH3),,]J ->
Морфин Йодмстилморфнн
—- [С16Ни(ОН) (ОСН,) (0)N(CH3)2]0H CItH„(OH) (OCH3) (0)М(СН3)2
Оксиметил морфин а-Метил морфи метин
При нагревании а-метилморфиметина (I) с соляной кислотой выделены диметиламиноэтанол (II) и монометиловый эфир морфола (III)—метил-морфол:
сн3о
НО
ClcH13(OH) (0CH3)(0)N(CH3)2 —— (CH^.NCHXH.OH + I II
V'N
II!
На этом основании был сделан вывод, что в кодеине (и в морфине) имеется алкаминовая боковая цепь — OCH2CH2NCH3. Нахождение мет-оксильной группы кодеина при С3 фенантренового ядра определило местоположение фенольного гидроксила морфина. При осуществлении гофман-ского распада а-метилморфиметина (I) выяснено, что он протекает ненормально, так как в продуктах реакции, кроме триметиламина, были найдены этилен и метил морфенол:
СН Т 4- _ 4- _
1 [С1сН,3(ОН) (OCH3) (0)X(CH3)3j J -> [ClaHJ3(OH) (ОСН.) (0)N(CH3)3]0H
11одметил-а-метилморфнметин
СН,
Оксиметил-а-метилморфн метин
N(CH,)3 + || + СнН,(0) (ОСН,) + 2Н„0 СН2
Метил морфенол
Образование последнего указывало на сохранение им эфирносвязанного атома кислорода кодеина (морфина). При восстановлении самого морфенола был получен морфол, который при сплавлении со щелочами образовал 3,4,5-триоксифенантрен:
С14Н7(0)0Н
NaOH
НО
НО
МП
3 I
Так как роль гидроксильной группы при С3 была выяснена ранее, то был сделан вывод, что кислород связывает 4-й и 5-й углеродные атомы фе-нантренового ядра и что метилморфенолу соответствует строение:
о
Вторичная спиртовая группа установлена окислением кодеина в соответствующий кетон (кодеинон). Последний при нагревании с уксусным ангидридом превращен в метиламиноэтанол и 3-метокси-4,6-диоксифенантрен:
н,со<^
"Т4!
А/
HOv
Наличие гидроксильной группы при С6 определяло местоположение вторичной спиртовой группы. Из этого факта также вытекало, что второе ядро фенантрена должно быть частично гидрированным; наибольшие трудности представило установление местонахождения алкаминовой цепочки, которая в продуктах распада морфина и кодеина образует монометил- или диметил аминоэтанол.
Ответ на этот вопрос пытались найти в изучении продукта превращения морфина и кодеина в апоморфин при нагревании с концентрированной соляной кислотой. Сопоставление формул морфина (C17H19N03) и апоморфина (C17H17N02) указывало, что это превращение сопровождается потерей морфином одной молекулы воды.
Исследованием диметилового эфира апоморфина было установлено, что он является третичным основанием, содержащим NCH3-rpynny, и что в его молекуле имеются два фенольных гидроксила. При двукратном гофманском распаде происходит отщепление триметиламина во второй стадии с образованием непредельного соединения — С18Н1602:
C,„H12(OCH3)2NCH3 [CuH12(OCH*)2N(CH3)2] j
Диметиловьш эфир апоморфина
-* [CleH12(OCH3)2N(CHa)2]OH C,cHn(OCH3)sN(CH,)j
+ АрОН +
-*• [CjeH1>(OCH»)2N(CH3)3] J- > [CltH11(OGHJ)2N(CH,),]OH +
“Ь N(CH3)3 С1вН10(ОСН3)2 Н2Ъ
При окислении последнего выделена одноосновная кислота состава — С14Н7(ОСН3)2СООН, которая, будучи превращена в амид и затем бромнова-
тистой щелочью в амин, после диазотирования привела к фенолу, оказг шемуся после метилирования 3,4,8-триметоксифенантреном:
СНзО,^ СН,0
