Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Карбодшниды
221
лизовывают его из метанола. Получают 9,1 г (58%) препарата с т. пл. 164—165,5°. Если реакцию проводить в бензонитриле, то получается менее чистый препарат.
КАРБОДИИМИДЫ
В карбодиимидах, кетениминах, изоцианатах и кетенах центральный атом углерода связан двумя двойными связями, и все эти соединения присоединяют карбоновые кислоты в положении 1,2 с образованием промежуточных соединений, из которых могут быть получены амиды;
• - МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ
Присоединение карбоновых кислот к карбодиимидам было изучено подробно, причем было показано, что реакция заключается в присоединении протона к карбодиимиду (XLVIII) с последующей атакой аниона кислоты. Опубликован обзор литературы, относящейся к Этому вопросу [200—202].
R1N=C=NR8 -2—* R1N=C=NHRj
R1NHCONHR2+ (R3CO)2 О <-** ' R1N=C-NHR2 —v R1NCONHR2
LI I I
. . О C=O
I I
с=о ;• R, R3
. . XLIX L
Промежуточный аддукт XLIX может или перегруппироваться в ацилмоневину L, или вступить в реакцию со вторым молем кислоты с образованием симметричного ангидрида LI и замещенной мочевины. Аддукт XLIX можно считать азотным аналогом смешанного ангидрида с ацилал кил карбонатом: два атома кислорода заменены на азот. Аддукт чувствителен к действию оснований [203] и реагирует с эфиром аминокислоты (или пептида), как это показано в следующем уравнении. Реакция может явиться гибким и удобным способом синтеза пептидов [201, 204, 204а].
XLIX + H2NCH2CO2C2H6 —> R1NHCONHR2 + R3CONHCH2CO2C2H6
222
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
Все обычные аминокислоты применялись в качестве ацили-рующих агентов при образовании пептидной связи с N, N'-ди-циклогексилкарбодиимидом. Описан полный синтез окситоцина [205, 206] и гомолога тирозина [2O7] с применением карбоди-имидного метода в качестве единственного способа образования пептидной связи. Метод с карбодиимидом широко применялся также для синтеза АКТГ-подобного пептида из двадцати аминокислот [208]. Синтез феноксипенициллина был осуществлен с помощью N, М'-дициклогексилкарбодиимида с целью замкнуть ?-лактамное кольцо [209]; тот же карбодиимид был использован для получения метилового эфира дйметйлпирувоил-Ь-фенилала* нина с выходом 86% [120].
Для образования пептидов могут быть использованы трити-ловый эфир у-алкил-Ь-глутамийоврй кислоты [103], дитритил-L-гистидин, тритил-ЬЪ-метионин и тритил-?)Ь-триптофан [11]. Эти реакции представляют особый интерес, так как те же замешенные аминокислоты в виде их смешанных ангидридов с угольной кислотой не вступали в реакций конденсации. Этот факт был приписан пространственным затруднениям [10J; ангидрид или вообще не образовывался или реагировал дальше с образованием карбоната [210]. Другое объяснение этому факту состоит в том, что стадия образования ангидрида становится настолько медленной, что преобладает реакция эфира хлоругольной кислоты с триэтиламином. Эта побочная реакция невозможна в случае карбодиимидов и тогда пептиды образуются.
N, N'-Дициклогексилкарбодиимид был применен для получения полипептидов со средним молекулярным весом вплоть до 1000 000, исходя из более низкомолекулярных полипепти-Дов[211].
Ы-Ацетил-БЬ-пеницилламин быстро превращается при комнатной температуре под действием N, N'-дициклогексилкарбо-диимида в ?-тиолактон [72].
Производные О-серина были получены из N-бензоилсерилгли-циНа при применений N, N'-дициклогексилкарбодиимида в пиридине. Подобным же образом О-карбобензилоксиаминоацил-N-бёнЗоилсерилглицин [212] был получен из карбобензилоксилей-цина и карбобензиЛоксифенилаланина с выходами соответственно 84 и 82%, Полученные соединения обладали, вероятно, L-конфигурацией.
Оксиаминокислоты. Заслуживает внимания успешное применение карбобензилокси-Ь-серина [213—216], карбобензилокси-L-оксйпролина [213, 217] и фталоил-Ь-треонина [213, 217] с неза-
Карбодиимиды
223
щищенными гидроксильными группами. Этиловый эфир фта-лоил-Ь-треонил-Ь-фенилаланина (96%), метиловый эфир фтало-ил-Ь-треонил-Ь-фенилаланил-Ь-фенилаланина (92%) и этиловый эфир фталоил-Ь-треонил-Ь-фенилаланилглицина (94%) были синтезированы с помощью N, N'-дициклогексилкарбоди-имида в хлористом метилене при комнатной температуре [213]. Таким же образом метиловый эфир L-изолейцина был ацили-рован М-карбобензилокси-Ь-тирозином с выходом 94% [218] и Ы-формил-Ь-тирозином с выходом 74% [43]. Удовлетворительные результаты были получены при ацилировании метиловых эфиров L-тирозина, L-триптофана и L-серина карбобензилокси-Б-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозином [219].
Весьма вероятно, что реакция с оксипролином и аллоокси-пролином протекает, по крайней мере частично, через лактон, гак как N, №-дициклогексилкарбодиимид превращает N-карбо-бензилокси-Ь-аллооксипролин в его лактон, который вступает в реакцию с эфиром глицина с образованием дипептидного производного [220].
Кислые аминокислоты. Свойство Ы,Ы'-дициклогексилкар-бодиимида способствовать образованию амидных связей в водной среде можно иллюстрировать синтезом L-глутамина из L-глутаминовой кислоты [221]. Для защиты а-аминогруппы и соседней карбоксильной группы применялась медная соль, тогда как у-карбоксильная группа была превращена в амидную. Этот метод, по-видимому, пригоден для синтеза у-глутамил-пбптидов.
