Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
а-Ациламинокислоты, применяемые при получении ангидридов. Для синтеза пептидов нашли применение ангидриды, полученные из хлорангидрида изовалериановой кислоты и из ациль-ных производных глицина, аланина, лейцина, норлейцина, про-лина, фенилаланина, аспарагина и лизина. Имеются данные о применении для этой цели ангидридов, производных хлорангидрида изовалериановой кислоты и саркозина, D-изолейцина и и-изолейцил^-пролина, но в этих сообщениях отсутствуют подробные данные [188]. Дегидратация амидогруппы аспарагина до нитрилыюй, которая наблюдалась при применении пирофос-фитного или карбодиимидного методов, не происходит, когда ангидрид, полученный из хлорангидрида изовалериановой кислоты и карбобензоил-L-acnaparHHa, конденсировали с S-бензил-L-цистеином [87]. Низкие выходы (10—30%) получены при аци-лировании аллотреонина ангидридами, синтезированными из карбобензилоксипроизводных аланина, норлейцина и фенилаланина [189].
Ангидрид, синтезированный из хлористого бензоила, был применен для получения целого ряда промежуточных продуктов для синтеза пептидов на основе лизина [190,191]. Судя по имеющимся данным, этот процесс экспериментально более прост и приводит к более чистому продукту реакции, чем азидный ме-
Ангидриды а-ациламинокислоты и карбоновой кислоты
217
тод. Эти результаты относятся к единственным описанным в литературе опытам, в которых использовались смешанные ангидриды оптически активных ациламинополипептидов и карбоно-вых кислот. Рацемизация не представляла проблемы, даже когда пентапептид — производное лизина — синтезировался путем присоединения по одной эфирной группе лизина к полипептиду типа перкарбобензилоксилизина. Также были получены смешанные ангидриды бензойной кислоты и N-формил-О-аце-тил-Ь-тирозина, Й-карбобензилокси-О-ацетил-Ь-тирозина, кар-бобензилокси- и фталоилглицина, карбобензилокси-ОЬ-алани-на, карбобензилоксиглицилглицина и карбобензилокси-ОЬ-ала-нил-ОЬ-аланина.
Смешанный ангидрид трифторацетилглицина и трифторуксусной кислоты реагирует с этиловым эфиром глицина с образованием более 60% этилового эфира трифторацетилглицилгли-нина. В результате реакции этилового эфира глицина с ангидридом трифторацетил-ОЬ-аланина и трифторуксусной кислоты был получен этиловый эфир трифторацетил-ОЬ-аланилглицина с выходом 55%. Глутаминовая кислота реагирует с трифтор-уксусным ангидридом с образованием ангидрида N-трифтораце-тил-Ь-глутаминовой кислоты [181].
Нет никаких данных о возможном применении смешанных ангидридов таких оксиаминокислот, как серии и треонин. Однако пантотеин был получен с выходом 38% из смешанного ангидрида бензойной кислоты и пантотеновой кислоты, которая содержит две гидроксильные группы [75].
Ацилглутаминовые кислоты, в которых ацильная- группа— ацетил, карбобензилокси, фталоил, 4-нитробензоил или фен-ацетил, реагируют с уксусным ангидридом или хлористым тио-нилом с образованием ациламиноглутаровых ангидридов [192]. Тот же тип реакции, вероятно, имел бы место при попытке получить смешанные ангидриды других карбоновых кислот. В тех случаях, когда ацильная группа в аминокислоте представляет собой тозил, реакция протекает по другому пути. Уксусный ангидрид или хлористый ацетил приводит к образованию 1-то-зилпироглутамилацетата (XLV) [193]. При действии на ангидрид XLV аммиака образуется амид 1-тозилпироглутаминовой
кислоты с выходом менее 50%, вероятно, потому, что происходит расщепление у обеих.карбонильных групп [192].
TosNHCHCOjH
CH3COCi * 0^\n/ cu 1
із
CHjCHjCOjH
Tos XLV
218
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
1-Тозилпироглутамилхлорид [107, 194, 195], вероятно, окажется настолько же пригодным, как и любой другой смешанный ангидрид 1-тозилпнроглутаминовой кислоты и какой-либо карбоновой кислоты.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Важнейшей побочной реакцией, наблюдаемой при применении смешанных ангидридов а-ациламинокислот и карбоновых кислот, является диспропорционирование.
2R1CONHCHR2COOCOr3 —> (R1CONHCHR2CO)2 О 4- (R3CO)2 О.
Смешанные ангидриды на основе бензойной кислоты менее склонны к этой реакции, чем ангидриды на основе уксусной кислоты, но при нагревании они тоже подвергаются диспропор-ционированию [176]. Эфир бензойной кислоты и карбобензил-OKCH-DL-аланина при нагревании немного выше его температуры плавления в течение 10 мин дал с хорошим выходом бензойный ангидрид и ангидрид карбобензилокси-ОЬ-аланина. Из серебряной соли карбобензилоксиглицилглицина и хлористого бензоила в бензонитриле образовалась смесь карбобензилокси-глицилглицилбензоата и карбобензилоксиглицилглицинового ангидрида [176].
Хотя смешанные ангидриды а-ациламинокислот и бензойной кислоты могут вступать в реакцию по любой карбонильной группе, однако при этом типе синтеза пептидов не наблюдалось образования бензамида в качестве побочного продукта реакции, за исключением случая, когда защитной группой амина является трифторацетильная, группа [196]. Тем не менее эта побочная реакция может способствовать снижению выходов, даже если замещенные бензамиды и не мешают очистке желаемых
