Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
\
C=C=NC,H4CH,-n +
^CO
^NCHjCO1H — N)O
\
CHCONC,H,CHj-n
OC COCH2N(^
ос-
IVl
I H,NCHjCO,C4H,
C.HS Y
(^^^NCH,CONHCH/;OjCjH, + СНС01ЧНС,Н4СН,-л
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
Основное различие между Методами с применением карбодиимидов и методами с применением кетениминов заключается в стабильности промежуточных.ацилирующих соединений. Были выделены, очищены и поставлены на хранение аддукты дифенилкетен-и-толилимина с фталоилглицином, карбобензил-оксиглицином, фталоил-р-аланином и фталоил-Е)Е-метионин©м [244]. Диспропорционирования при этом не наблюдалось [246]. Для синтеза пептидов нашли применение N-карбобензилокси-
і
Кетенимины
231
5-бензил-Ь-цистеин и Ы-карбобензилокси-Ь-аспарагин без выделения аддуктов [244]. Фёноксипенициллин был синтезирован путем замыкания ?-лактамного кольца с использованием пен-таметиленкетенциклогексилимина [209].
В качестве амвдшых компонентов для синтеза пептидов были использованы этиловый эфир глицина, этиловый эфир глицил-глицина, этиловый эфир L-лейцина, метиловый эфир L-тирози-на, метиловый эфир Б-бензил-Ь-цистеина, этиловый эфир п-ами-нобензойной кислоты [244] и этиловый эфир DL-треонина [246, 247]. О возможности применения натриевых солей аминокислот или пептидов в качестве аминокомпонентов указаний нет, но можно было бы ожидать выходов ниже 45--77%, которые получались с эфирами аминокислот и пептидов в инертных растворителях. Было обнаружено, что выходы снижаются в присутствии воды или этилового спирта, так как они препятствуют начальной реакции присоединения {244, 246]. Влияние воды на стадию образования амида не установлено. _
В какой степени при этом происходит рацемизация, не известно.
Отделение Ы-(и-толил)дифенилацетамида от эфира ацил-аминопептида может быть связано с некоторыми трудностями. При работе с метиловым эфиром Ы-карбобейзилокси-8-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозина затруднения были преодолены путем омыления эфира пептида. Эфирная группа этилового эфира фталоилглицил-Ь-лейцина была удалена путем гидролиза в кислой среде [244]. Изменение структуры дифенилкеген-я-толил-имина путем введения групп, способствующих растворению, должно помочь в решении некоторых проблем очистки, как это имело место с карбодиимидами {213, 233].
Ацилированные пиперазиндионы также обладают диацил-имидной структурой. 1,4-Диацетилпиперазиндион-2,5 реагирует с метиловым и этиловым эфирами глицина с образованием соответствующих эфиров ацетилглицина [248]; соответствующий 1,4-быс-(М-фталоилглицил)пиперазиндион.-2,5 [136] не применялся для синтезов пептидов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Получение кетенимина. Для синтеза кетенимина известны два удобных метода. При помощи четырехстадийного синтеза, как указано ниже, бензиловую кислоту можно, превратить в ди-фенилкетен-я-толилимин с выходом 50%. Решающей стадией в этом синтезе является гладкое дегалогенирование а-хлорими-дохлорида йодистым натрием в ацетоне [249].
232
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
(C6H6)s CCOaH1
PCi,
¦* (С6Н6)2 CCOCl
(C6H6)J CCONHC6H4CH3-Jt
Cl
ОН
(C6Hg)2 C=C=NC6H4CH3-Tz
Кетенимин получают в виде кристаллического мономера, окрашенного в желтый цвет. Он лишь медленно реагирует с водным раствором ацетона, но быстро гидролизуется в присутствии соляной кислоты.
Тот же кетенимин можно получить из Дифенилуксусной кислоты в результате трехстадййного синтеза через Ы-(п-толил)ди-фенилацетамид и Ы-(я-толил)-дифенилацетимидохлорид. При дегидрохлорированин последнего соединения триэтиламином образуется кетен с выходом 65%, считая на амид [250].
-<С6Н6)2 CHCONHC6H4CH3-/» -^6-» (C6Hg)2 CHC=NC6H4CH3-h
Дифенилкетен-п-толилимин является наиболее подходящим кетенимином для синтеза пептидов из всех до сих пор исследованных. Легкость его получения из доступных исходных веществ, стабильность- и расщепление промежуточного диацил-имйда в желаемом направлении — главные факторы, определяющие такой выбор.
Получение смешанного имида. Для получений диацилимида раствор 1 же дифенилкетен-п-толилимина в одном из таких инертных растворителей, как бензол, тетрагидрофуран или хлористый метилен, кипятят с обратным холодильником вместе с 1 же а-ацйламинокислоты До исчезновения желтой окраски ке-тенимина. Для завершения реакций требуется не более 23 час. Если реакцию проводить при комнатной температуре, То необходимо 2—-3 дня. При использовании растворителей, содержащих сидроксильную группу, выходы снижаются. АддукТы можно применять без их выделений или же предварительно выделить путем выпаривания растворителя и перекристаллизации
С!
|(CaH5)sN (С6Н6)2 C=C=NC6H4CH3-«
Кетенимины
233
остатка [244]. Хотя диацилимиды претерпевают алкоголиз [243], аддукт можно перекристаллизовать из этилового, спирта.
Образование амида. Раствор 1 экв кетенимина с 1 экв а-ациламинокислоты или заранее полученного из них аддукта обрабатывают 1 экв эфира аминокислоты или пептида в таких растворителях, как бензол, хлористый метилен или тетрагидрофу-ран. Если прибавить не менее 1 экв триэтиламина, то можно применять хлоргидрат эфира аминокислоты. Обычно реакция заканчивается после нагревания раствора с обратным холодильником до кипения в течение 2—3 час. Однако при работе с этиловым эфиром я-аминобензойной кислоты для завершения реакции потребовалось 44 час [244, 247]. Если эфир а-ацилами-нопептида выпадает в осадок, его следует отфильтровать и промыть водой, чтобы освободиться от хлоргидрата триэтиламина, который может в нем содержаться. Если продукт реакции не выпадает в осадок, можно попытаться перевести его в другой растворитель или же неочищенную реакционную смесь можно непосредственно применить в следующей стадии.
