Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Хотя М-тритил-Ь-аспарагин вступал в реакцию с метиловым эфиром L-тирозина в присутствии N1 N'-дициклогексилкарбоди-имида с образованием (после омыления промежуточного соединения) ' Ы-тритил-Ь-аспарагинил-Ь-тирозина с выходом 50% [222], сам аспарагин давал обычно разочаровывающие результаты, что, возможно, обусловлено частичной дегидратацией амида до нитрила. [223]. Однако легко доступный карбобензил-окси-р-циан-Ь-аланин образует пептидную связь с помощью N, N'-дициклогексилкарбодиимида [224].
При конденсации карбобензилокси-Ь-аспарагина с метиловым эфиром S-бензил-ІІ-цистеина в тетрагидрофуране с помощью N, N'-дициклогексилкарбодиимида было получено 39%. метилового эфира карбобензилокси-Ь-аспарагинил-З-бензил-Ь-цистеина и 26% нитрила [87, 223]. Если в этой реакции карбо-бензилоксиглутамин заменяли на аспарагин, то образовалось 76% пептида, а нитрил выделен не был [223]. При конденсации эквимолярных количеств Ы-тритил-Ь-аспарагина и эфиров аминокислот при комнатной температуре были получены выходы
224
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
порядка 20—30%, в то время как при применении избытка три-тил-Ь-аспарагина при —10° выход достигал 82—96% [225].
' Аминокислоты основного характера. N, N'-Дициклогексилкар-бодиимид дал удовлетворительные результаты с лизином, ги-стидином и аргинином. Дитритил-Ь-лизин [Г2], дитритил-Ь-ги-стидин [11, 45], дикарбобензилокси-Ь-гистидин [89, 226], дикар-боциклопентилокси-Ь-гистидин [15], карбобензилокси-1/п-бензил-L-гистидин [227—229], карбобензилокси-Ь-аргинин [45, 208} и карбобензилоксинитро-Ь-аргинин [216] применялись для синтеза промежуточных соединений при получении дипептидов. Насколько широка сфера применения реакции к аминокислотам основного характера, лучше всего демонстрируется конденсацией карбобензилокси-Ь-аргинил-Ь-аргинина с метиловым эфиром L-пролил-Ь-валина (выход 57%) [208], карбобензилокси-L-гистйдил-Ь-фенилаланил-Ь-нитроаргинина с бензиловым эфиром L-триптофилглицина (выход 86%) [44] и карбобензилокси-L-ac-8 парагинилнитро-Ь-аргинина с метиловым эфиром Ь-валил-Ь-ти-розил-Ь-валил-Ь-гистидил-Ь-пролил-Ь-фенйлаланил-Ь-гистидил-L-лейцина (выход 70%) [230]. Образование лактама наблюда* лось с карбобензилоксинитро-Ь-аргинином в присутствии N, N,; дициклогексилкарбодиимида [230а].
Рацемизация, При применении N, N'-дициклогексилкарбоди-имида в качестве реагента для синтеза пептида наблюдалось сохранение конфигурации от 40 до 100%. В трех опытах, в которых была проведена конденсация карбобензилоксиглицил-L-фенилаланина с этиловым эфиром глицина в тетрагидрофуране при комнатной температуре была получена DL-смесь с выходами соответственно 6,6; 7,6 и 8,2%. При —5° была выделена DL-смесь только в количестве 0,5%, тогда как в хлористом метилене при комнатной температуре получено 12% [231].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Наблюдавшиеся в некоторых лабораториях случаи дерматита были приписаны действию N, N'-дициклогексилкарбодиимида, однако большинство химиков к этому реагенту нечувствительны.
В отличие от большей части реакций со смешанными ангид* рндами получение ангидрида и образование пептидной связи не проводятся в отдельности. Вместо этого а-ациламинокислота (или пептид) и эфир аминокислоты (или пептиДа) обрабатывают небольшим избытком N, N'-дициклогексилкарбодиимида в таком растворителе, как ацетонитрил. При этом происходит экзотермическая реакция. Через 4 час при комнатной температуре
Карбодиимиды
225
избыток карбодиимида разрушают, для чего прибавляют небольшое количество уксусной кислоты, N, N'-дициклогексил мочевину отфильтровывают, а затем обычным путем выделяют эфир ацилпептида (ср. выделение продуктов реакции из ацил-аминоалкилкарбонатов, стр. 209).
R1CO2H-J-H2NR2-J-C6H11N=C=NC6H11 —> —> R1CONHR2^c6H11NHCONHC6H11.
В случае тритиласпарагина, тритилглутамина или тритилизоглу-тамина берут избыток ацилирующего агента и реакцию проводят в хлористом метилене в течение 13—45 час при —10°. Часть тритилизоглутамина циклизуется с образованием тритилпирро-лидона (LH).
CH2-CH2
I I
O=C CHCONH2
\N/
I
LII
Реакцию можно проводить и в присутствии воды, но обычно лучшие выходы получают в таких безводных растворителях, как хлористый метилен или ацетонитрил [213]. Например, фта-лоил-Ь-фенилаланин был подвергнут конденсации с этиловым эфиром глицина в хлористом метилене и выход составил 92%, а в водном растворе тётрагидрофурана — 72% [204]. Карбобен-зилокси-Ь-серин был подвергнут конденсации с этиловым эфиром глицина в тетрагидрофуране и выход был равен 59% [204]; позднее было указано, что более высокие выходы были получены в ацетонитриле или в хлористом метилене [213]. Кхорана применял в качестве растворителя диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ и эфир и во всех случаях получал в виде побочных продуктов ацилмочевины [201]. При работе с фталоил-L-Tpeo-нином наблюдалось образование ацилмочевины как в диоксане, так и в тетрагидрофуране, но не в хлористом метилене или ацетонитриле [217]. В качестве растворителей применялись также пиридин и диметилформамид. Низкая температура реакции препятствует образованию ацилмочевины [232].
