Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Растворители. При получении смешанных ангидридов применялось большое число различных растворителей, из которых наиболее употребительными были сухой хлороформ, толуол, те-трагидрофуран и диметилформамид. В водной среде реакция не идет [140], а при применении влажных хлороформа или толуола выход снижается на 10—15% [2І]. Но смешанные ангидриды пенициллина были получены в водном растворе ацетона [158, 159], а когда применяли диметиланилин вместо более обычного триэтиламина, реакцию можно было проводить в водных растворителях [125]. Оказалось, что водный нитрометан лучше, чем рода; поскольку все опыты проводились с производными гли-
а-А циламиноацилалкилкарбонаты
207
цина, которые сравнительно быстро образуют ангидриды, то не известно, можно ли распространить эту практику на другие аминокислоты. Многие реакции проводились в диоксане при 10° [54], но сравнительно высокая температура, диктуемая темт пературой замерзания диоксана, иногда приводила к диспро-порционированию смешанного ангидрида. Лучшие результаты были получены в ацетоне при —10° [65]. Ангидрид а-тозил-в-карбобензилокси-Ь-лизина и этилового эфира хлоругольной кислоты вступал в реакцию с бензиловым эфиром п-аминобензой> ной кислоты, причем выход достигал 21% в тетрагидрофуране, 14% в диоксане и 11% в хлороформе [160]. Однако нет основа* ний ожидать параллельных изменений выходов с другими реагентами в тех же растворителях.
Рацемизация протекает в большей степени в хлороформе [40] и диметилформамиде [41], чем в диоксане, толуоле, тетрагидрофуране или в смесях толуола с диоксаном.
Выделение продукта реакции упрощается, если применять толуол и другие не смешивающиеся с водой растворители вместо диоксана, ацетона и подобных им растворителей. Реакционную смесь можно промывать для удаления побочных продуктов реакции непосредственно соляной кислотой и раствором бикарбоната натрия (в случае нейтральных продуктов) и при этом не обязательно заменять первоначальный растворитель.
Количество растворителя, по-видимому, роли не играет [21].
Время, температура и устойчивость. Согласно имеющимся данным, при получении смешанных ангидридов угольной кислоты температура, по-видимому, является наиболее важным фактором; ангидриды слишком неустойчивы, чтобы можно было работать при температурах выше 15°, а при температурах ниже —20° реакция протекает слишком медленно [21]. Хотя большое число производных пептидов было получено в диоксане при 10° [54], необходимо обратить внимание на то, что весьма важно поддерживать температуру реакции около 0°, чтобы свести к минимуму диспропорционирование [48]. Температура —5° в большинстве случаев позволяет получать смешанный ангидрид с хорошим выходом в течение 5—10 мин. Карбобензилоксигли-цин образует смешанный ангидрид с угольной кислотой за 30 сек при —5°, но для более сложных аминокислот требуется более продолжительное время реакции. Хотя и не было отмечено уменьшения выхода при получении фталоилглициланилида в зависимости от того, прибавляли ли анилин к ангидриду при 0° через 10, 30 или 60 мин [54], однако, по-видимому, нет необходимости удлинять стадию образования ангидрида более чем до 20 мин.
208 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
Карбобензилоксигруппа отщепляется от а, а-диметилового эфира карбобензилокси-у-Ь-глутамил-Ь-тлутамилэтилкарбоната [161—163] так же, как и от его изомера, в котором образование смешанного ангидрида происходит за счет сс-карбоксильной группы [164], в результате гидрогенолиза в холодном диоксане или диметилформамиде с палладиевым катализатором. Полученные смешанные ангидриды применялись для синтеза полимеров.
Смешанные ангидриды, образующиеся взаимодействием многих типов органических кислот и этилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии третичного основания, известны уже более пятидесяти лет [79]. На их существование в растворе указывалось еще в 1888 г. [137]. Недавно было найдено, что многие из этих ангидридов — относительно устойчивые соединения и даже могут подвергаться перегонке [165, 166]; один из них, /г-нитробензоиланизилкарбонат, был даже перекристаллизован [167]. Различные смешанные ангидриды бензилпенициллина были получены в аналитически чистом состоянии в виде смолы [168]. Фталоилглицилглицилэтилкарбонат был выделен в кристаллическом виде [125].
Стадия образования амида. После того как ангидрид получен, к нему прибавляют ацилируемый амин, охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 4 час при комнатной температуре или оставляют на ночь. Этиловый эфир карбобензилокси-Ь-лейцилглицина был получен с выходом 86% из карбобензнлокси-Ь-лейцил-етор-бутил-карбоната за 30 мин при комнатной температуре [169]. Это время реакции можно сократить до нескольких минут, для чего реакционную смесь следует быстро нагреть до кипения, а затем охладить [57].
Аминный компонент можно растворить в любом подходящем растворителе:* Аминокислоты и пептиды обычно растворяют в 1 н. водном растворе едкого натра; эфиры аминокислот или пептидов можно растворять в таких растворителях, как ацетон, бензол, хлороформ, диметилформамид, диоксан, этиловый эфир, этилацетат или тетрагидрофуран. Если растворитель, применявшийся для получения ангидрида, не смешивается с растворителем, который применяется для растворения амина, необходимо сильное перемешивание. Так как при ацилировании образуется двуокись углерода, следует добавлять амин осторожно, чтобы избежать чрезмерного вспенивания. Во многих органических растворителях вспенивание бывает еле заметным, однако в случае толуола или при добавлении к смешанному ангидриду водного раствора натриевой соли аминокислоты происходит бурное выделение двуокиси углерода.
