Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
аилоксиаминокислоты и эфира аминокислоты в тетрагидрофуране в присутствии цианамида или продуктов его замещения, таких, как диэтил-, дифенил- или дибензилцианамид, но подробные данные не приведены [241].
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
N.N'-Дициклогексилкарбодиимид [237]. А. Получение N,N'~ дициклогексилмочевины. Смесь 60 г мочевины и 240 г цикло-гексиламина нагревают с обратным холодильником в течение 20 час в 480 мл изоамилового спирта. Затем раствор охлаждают, отфильтровывают твердое вещество, промывают его диэтиловый эфиром и высушивают; получают 200 г (89%) препарата с т. пл. 234°.
Если в качестве растворителя взять «-амиловый спирт, то получают N, N'-дициклогексилмочевину с выходом 94 % •
Б. Получение N, N'-дициклогексилкарбодиимида. Раствор 200 г N, N'-дициклогексилмочевины и 300 г п-толуолсульфонил-хлорида в 600 мл пиридина перемешивают при 70° в течение 1 час, а затем реакционную смесь выливают на 1,5 кг льда. Продукт реакции извлекают эфиром. На этой стадии часто образуется некоторое количество нерастворимого осадка; это, вероятно, 1, З-дициклогексил-2,4-бис- (циклогексилимино) уретидин. Эфирные вытяжки фильтруют, если это необходимо, промывают водой, высушивают, выпаривают, перегоняют и получают 152 г (82%) N, N'-дициклогексилкарбодиимида с т. кип. 148— 152°/11 мм. Препарат легко кристаллизуется; т. пл. 35°.
Этиловый эфир карбобензилоксиглицил-Ь-фенилаланилгли-цина [204]. К раствору эквимолярных количеств карбобензил-оксиглицил-Ь-фенилаланина и этилового эфира глицина в тетрагидрофуране прибавляют несколько более 1 моль-экв N, N'-дициклогексилкарбодиимида. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 4 час, обрабатывают небольшим количеством уксусной кислоты, чтобы разложить избыток реагента, отфильтровывают нерастворимую мочевину и растворитель заменяют на этилацетат. Этилацетатный раствор промыва-вают разбавленной соляной кислотой и водным раствором бикарбоната калия и прибавляют петролейный эфир. После глубокого охлаждения получают этиловый эфир карбобензилоксй-глицил-Ь-фенилаланилглицина с выходом 87%; т. пл.118—119°; [gc]d —13,5° (в этиловом спирте).
Ь-Гистидил-Ь-лейцин [11]. К раствору 1,69 г метилового эфира L-лейцина в хлористом ,метилене прибавляют раствор 2,5 г
Кетенимины
229
N, N'-дициклогексилкарбодиимида в 5 мл того же растворителя. Раствор охлаждают до 0° и прн перемешивании прибавляют 6,4 г N1 ІМ'-дитритил-Ь-гистидина. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем прибавляют 0,5 мл уксусной кислоты, чтобы разрушить избыток карбодиимида, и выпавшую в осадок дициклогексилмочевину (2,5 г) отфильтровывают. Фильтрат промывают 5 н. водным раствором аммиака и водой, высушивают и выпаривают; получают неочищенный эфир дитритил-Ь-гистидил-Ь-лейцина, который омыляют путем кипячения с обратным холодильником в течение 5 мин с 8 мЛ- 20% -ного метанольного раствора едкого кали и 2 мл воды. Раствор разбавляют 30 мл воды, охлаждают и подкисляют уксусной кислотой, чтобы осадить неочищенную кислоту, выход которой после высушивания при 100° составляет 6,5 г (86%).
Тритильные группы отщепляют путем нагревания дитритил-пептида на водяной бане в течение 15 мин с 50%-ной водной уксусной кислотой. Затем раствор разбавляют равным объемом воды, охлаждают, трифенилкарбинол отфильтровывают и раствор выпаривают. Кристаллизацию вызывают добавлением этилового спирта. После кристаллизации из разбавленного этилового спирта и высушивания при 110° получают L-гистидил-Ь-лейцин с выходом 93%, т. пл. 245° с разложением; [g&]d+13± ±1° (с=2%, 1 н. HCl); [ab —41,5±2° (с=1%, 0,1 н. NaOH).
Цикло-глицил-Ь-лейцилглицилглицил-Ь-лейцилглицил [242].
Раствор 500' мг глицил-Ь-лейцилглицилглицил-Ь-лейцилглицина в смеси 100 мл воды и 400 мл метилового спирта охлаждают до —3°, а затем прибавляют 2 г N, N'-дициклогексилкарбоди-. имида. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 дней при ¦—3°, а затем еще 3 дня при комнатной температуре. Метиловый спирт удаляют в вакууме, а избыток карбодиимида превращают в N, Ы'дициклогексилмочевину путем прибавления 5 мл ледяной уксусной кислоты. Мочевину отфильтровывают и раствор выпаривают до объема около 20 мл. При стоянии из раствора выпадают бесцветные кристаллы. Их отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячей воды; получают 190 мг (47%) моногидрата циклогексапептида, который плавится выше 320° с разложением.
КЕТЕНИМИНЫ
МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ
Кетенимины напоминают карбодиимиды. Кислота может присоединяться к кетенимину LIV с образованием изоимида LV, который перегруппировывается в диацилимид LVI [243—245]..
230
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
Как- изоимид LV, так и диацилимид LVI являются ацили-рующими реагентами. Например, п-толуидид N-фталоилглицил-дифенилуксусной кислоты (LVI) вступает в реакцию с этиловым эфиром глицина с образованием этилового эфира фталоил-глицилглицина и г4-(п-толил)дифенилацетамида. Другие аддук-ты а-ациламинокислот и дифенилкетен-я-толилимина (LIV) ведут себя аналогичным образом; обратного расщепления с образованием эфира дифенилацетиламинокислоты не наблюдалось [246]. Если прибавить кетенимин к смеси кислоты и амина, то ацилирование, несомненно, частично протекает через изоимид [243, 244, 246].
