Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Карбодиимиды различаются по своей реакционной способности и стабильности [202] и не все пригодны для синтеза пептидов. Хотя легкость получения, доступность и стабильность N, N'-дициклогексилкарбодиимида позволяют считать его луч-_ шим карбодиимидомдля синтеза пептидов, однако имеются случаи, когда образующуюся в качестве побочного продукта дициклогексилмочевину не так легко отделить от желаемого про-
15 Зак. 1021
/V. Синтез пептидов 'с помощью смешанных ангидридов
межуточного продукта при получении пептида. В этих случаях N, N'-дициклогексилкарбодиимид заменяли на 'карбодиимиды с группами, придающими им растворимость {213, 233]. Из таких карбодиимидов наиболее удобны 1-циклогексил-3-[2-морфолй-нил-(4)-этил]карбодиимид (LIII) и его мето-п-толуолсульфонат4 так как их можно легко синтезировать из доступных химических реактивов. Ацилмочёвина, полученная из первого карбоди-имида, растворима в разбавленных кислотах, а полученная из последнего — растворима в воде. Такие основные карбодиимиды, как LHI, можно применять непосредственно с хлоргидра-том эфира аминокислоты в диоксане.
CeHBCH2OCONHCH2CONHCHC02H -f CIHsNCH2CO2C2H6 -f
СН2С«Н||
^СН2СН2^ ^СН2СН2>^
CH2 CHN=C=NCH2CH2N О —>
\сн2сн2/ \сн2сн2/
LIII
CeH6CH2OCONHCH2CONHCHCONHCH2C02C2HB4- LIII • HCl • H2O
CH2C6H6
Для карбодиимидов с четвертичным атомом азота лучшим рас* творителем является ацетонитрил. Если применяется галргено-водородная соль эфира аминокислоты, то прибавляют эквивалентные количества триэтиламина. При работе с карбодиими-дами, содержащими четвертичный атом азота, для завершения реакции при комнатной температуре требуется около 2 дней и в результате реакции получаются более низкие выходы, чем в случае карбодиимидов, имеющих заместители типа третичных аминов [233].
Хотя соль п-толуолсульфокислоты и соединения LIII не изменяется в течение 7 дней в воде при 25°, выход продуктов конденсации при применении этой соли ниже в присутствии воды, чем в случае основных или других четвертичных карбодиимидов. .Однако этиловый эфир фталоилглицилглицина был получен" с выходом 75% при использовании воды в качестве рас творителя [233].
Ацилмочевины, полученные из N, N'-дициклогексилкарбодиимида, достаточно устойчивы и не вступают в реакцию с эфирами аминокислот, во всяком случае в мягких условиях. Однако №(№карбобензилоксиглйцил)-Ы, N'-ди-п-толилмочевина лег« ко вступает в реакцию с циклогексиламином с образованием карбобензилоксиглицинциклогексиламида и ди-л-толилмочеви-
Карбодиимиды J
227
ны. Другие карбодиимиды могут претерпевать аналогичную ре» акцию [201].
Аминокислоты и их эфиры могут применяться в качестве аминокомпонентов в синтезах с карбодиимидами; но, как и в случае других смешанных ангидридов, выходы продуктов реакции бывают ниже при применении самих кислот, чем при использовании их эфиров [213].
Так как реакция эфира аминокислоты (или пептида) с ад-дуктом а-ациламинокислоты и карбодиимида является реакцией межмолекулярной, в то время как перегруппировка, аддук-та в ацил мочевину — внутримолекулярная реакция, то объем растворителя должен быть минимальным, чтобы благоприятствовать образованию промежуточного соединения для получения пептида [201].
На 1 же а-ациламинокислоты берут от 1,0 до 1,25 экв карбодиимида и от I? до 2,0 же эфира аминокислоты. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 4—18 час. Кар-бобензилокси-Ь-лейцил-Ь-валин реагирует медленнее, чем кар-бобензилркси-Ь-лейцин [234].
'Ыг'^^щ^б'тщашкар^р^мщ можно получить, если обработать N, Ы'-дициклогексилтиомочёвину в сероуглероде окисью ртути [235]. Реакция заканчивается примерно за 1 час, и продукт выделяют перегонкой с выходом 86%- Это кристаллическое твердое вещество, которое можно хранить в холодильнике. Оно имеется также в продаже. В том случае, если окись ртути не вступает в реакцию с тиомочевиной, ее можно активировать нагреванием в течение ночи до 70°.
Необходимую дициклогексилтйомочевину приготовляют нагреванием циклогексиламина и сероуглерода в этиловом спирте, содержащем небольшое количество едкого кали [236]. Для завершения этой реакции требуется от. 24 до .48 час [213]. В лаборатории, автора время реакции удалось сократить путем приготовления циклогексиламмонийной соли дитиокарбаминовой кислоты в. этиловом спирте, выделения этой соли фильтрованием и нагревания ее в течение 1 нас при 185°. Этим способом тиомочевину, перекристаллизовандую. из этилового спирта, получали с выходом 77—78%.
Другой и очень простой способ состоит в реакции N1 N'-ди* цщслогексилмочевины с пиридином и хлористым тозилом [237—240]. По этому методу мочевину, образующуюся при синтезе, пептида, можно регенерировать и вновь использовать. Синтез 1 -циклогексил-3-[2-морфолинил- (4)-этил]карбодиимида (LUJ) можно осуществить применением 1 экв хлористого тозила.
Имеется сообщение о получении, эфиров карбобензилокси-диіпептида с выходом около.Ш% путем нагревания карбобен-
16*
228
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
