Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
АНГИДРИДЫ «-АЦИЛАМИНОКИСЛОТЫ И КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Реакция соли а-ациламинокислоты с галоидангидридом органической карбоновой кислоты приводит к образованию ангидрида а-ациламинокислоты и карбоновой кислоты, как это показано в приведенном ниже уравнении. Этот смешанный ангидрид можно применять дЛя синтеза пептидов:
R1CONHCHR2CO2H +ClCOR3+ (С2Н6)3 N —>- R1CONHgHR2COOCOR3 +
+ [(С2Н6)3 NH]+ + Cl-
Курциус [171] применил смешанный ангидрид такого типа для образования пептидной связи еще в 1881 г. В результате реакции хлористого бензоила с серебряной солью глицина образовалось некоторое количество бензоилглицилглицина. Кур-циус правильно предположил, что первоначально образовавшийся бензоилглицин.реагировал затем с хлористым бензоилом с образованием смешанного ангидрида; однако он неправильно допускал, что смешанный ангидрид возникает путем замещения бензойной кислоты с образованием хлорангидрида гиппуровой кислоты, тогда как в действительности происходило замещение хлора с образованием гиппурилбензоата. Правильное течение этой реакции было выяснено сравнительно недавно [172].
Хотя метод получения смешанных ангидридов карбоновых кислот был описан в 1900 г. [79], эта реакция вплоть до последних лет не применялась для синтеза пептидов. В 1948 г. был получен с хорошим выходом смешанный ангидрид пенициллина и уксусной кислоты путем действия на натриевую соль пенициллина в диметилформамиде при 5° хлористым ацетилом [173]. Он
14*
212
tV. Синтез пептидов С помощью смешанных ангидридов
был подвергнут нормальной для ангидридов реакцйТГи взаимодействовал преимущественно по карбонильной группе пенициллина с образованием соответствующих амидов. По этому методу пенициллин был конденсирован с аминокислотами. Наряду С хлористым ацетилом и другие галоидангидриды вплоть до галоидангидрида стеариновой кислоты были использованы для образования подобных смешанных ангидридов [174, 175]. Хлористый дифенилацетил и хлористый изобутирил, по-видимому, в этой реакции следует предпочесть другим хлорангид-ридам.
В 1950 г. [172] было сделано сообщение о первом применен нии смешанного ангидрида а-ациламинокислоты и карбоновой кислоты для образования пептидной связи. Разработка этого метода была вызвана попыткой синтезировать азлактоиы [176], после того как стало ясно, что смешанные ангидриды могут быть промежуточным соединением при образовании азлактона! При попытке получить и выделить такой смешанный ангидрид серебряная соль карбобензилоксиглицина была обработана хлористым ацетилом в эфире. В результате получился кристаллический смешанный ангидрид с низкой температурой плавления. При перекристаллизации его из бензола и петролейного эфира произошло диспропорционирование. При обработке смешанного ангидрида анилином и гидроксиламином получались соответственно анилид карбобензилоксиглицина и эфир гидро-ксамовой кислоты [177, 178].
МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ ¦
Смешанные ангидриды а-ациламинокислот с карбоновымй кислотами содержат группировку R1CONHCHR2COOCOr3, и те замечания, которые сделаны выше (стр. 175), применимы и к данному случаю. Механизм реакций ацилирования смешанными ангидридами обсужден также Теддером [179]. Целый ряд сме- -шанных ангидридов был подвергнут реакции с гидроксиламином и было определено соотношение количеств образующихся Гйдроксамовых кислот [179а]. При применении ангидрида гип-пуровой и уксусной кислот гиппурилирование преобладает над ацетилированием в соотношении 3:1. При применении ангидрида гиппуровой и бензойной кислот соотношение в пользу гип-Чіурилирования возросло до 21:1. Эти результаты указывают, что происходит выделение слабой кислоты. Следует также иметь в виду упомянутую выше роль растворителя (см. стр. 175) в сохранении или изменении нормального течения реакции.
Ангидриды карбоновых кислот и трифторуксусиой кислоты вступают в реакцию с первичными аминами с образованием
Ангидриды а-ациламинокислоты и карбоновой кислоты 213
смесей амидов, в которых обычно преобладает трифтррацетамид [180]. Однако если карбоновая кислота представляет собой сс-аминокислоту, то главным или1 даже единственным продуктом реакции является амид трифторацетамидокислоты [181]. Кроме того, трифтррацетил-Ь-аланин рацемизируется при образовании смешанного ангидрида с трифторуксусной кислотой. Эти результаты позволяют предполагать, что реакция протекает через азлактон. HjNCH (CH3) CO8H -J- 2 (CF3CO)2 О —у CH3CHCOOCOF3 + 2CF3CO2H
NHCOCF3 ,
CH3CH-CO
I I +CF3CO2H N О
'Sc/
CF3
Ангидрид трифторацетил-Ь-пролина и трифторуксусной кислоты диспропорционируется с образованием ангидрида три-фторацетил-Ь-пролина, который применяли для ацилирования этилового эфира глицина, причем выход составил 47% 1182].
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Карбоновые кислоты, применяемые при получении ангидридов. Первые исследования с хлористьш ацетилом и хлористым бензоилом [172, 176] показали, что смешанный ангидрид с бензойной кислотой приводит к меньшему диспропорционированию, чем смешанный ангидрид с уксусной кислотой. При систематическом изучении были получены смешанные ангидриды карбобензилоксиглицина и большого числа карбонових кислот, их подвергли реакции с анилином, причем были определены выходы и температура плавления полученных продуктов. Реакции проводились в безводной среде, поэтому можно было сравнить полученные результаты с предсказаниями Эмери и Голда [3, 4] о том, что в безводных растворителях атака амина должна быть направлена на карбонильный атом углерода с меньшей электронной плотностью. Результаты подтвердили преимущества смешанных ангидридов с бензойной кислотой по сравнению со смешанными ангидридами с уксусной кислотой. Однако было найдено, что кислоты с цепями, разветвленными в а- или ?-no-ложении, лучше, чем любые ароматические кислоты. В этих кислотах с разветвленными цепями как индуктивный, так и пространственный эффект алкильных групп способствует усилению
