Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
236
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
то продукт реакции не претерпевает рацемизации. Однако ре-генерированный карбобензилоксиглицил-Ь-фенилаланин до известной степени рацемизуется. Карбобензилоксиглицил-Ь-фенил-аланин и карбобензилоксиглицил-Ь-лейцин раиемизуются при кипячении с этоксиацетиленом в этилацетате [257].
Карбодиимиды, кетенимины и алкоксиацетилены применялись в полном синтезе пенициллина V. Наилучший выход был получен при применении карбодиимида [209]. N, N'-Дициклогек-силкарбодиимид имеется в продаже и кетенимины легко получить по недавно разработанным методикам, тогда как алкоксиацетилены менее доступны. Метод получения этоксиацетилена, описанный в сборнике «Синтезы органических препаратов» [260], состоит во взаимодействии амида натрия с хлорацеталем. В том случае, если не следовать точно приведенным указаниям, эту реакцию можно считать опасной [254] и она не всегда приводит к воспроизводимым результатам. По-видимому, более удовлетворительным путем синтеза этоксиацетилена является действие на хлорацеталь персульфата калия, а затем едкого кали [261, 262] или бромирование этилвинилового эфира с последующим дегидробромированием [263, 264].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Для синтеза пептидов с использованием алкоксиацетиленов было разработано три общих метода. В первом из них эфир аминокислоты растирают в порошок с 5—10%-ным избытком а-ациламинокислоты и затем прибавляют 4 или 5 моль-экв алк-оксиацетилена. Если не начинается самопроизвольная реакция, то для ее инициирования прибавляют каплю воды или 1 н. соляной кислоты. По этой методике реакцию можно осуществить быстро, но она дает не наилучшие выходы [257].
Второй метод отличается лишь тем, что в нем применяют растворитель. Лучшим- растворителем является этилацетат, содержащий 0,5% воды [257]; он много лучше, чем другие применявшиеся растворители, такие, как диэтиловый эфир, хлороформ, хлористый метилен, диметилформамид, диоксан, ни-трометан и этиловый спирт [265, 266]. В некоторых случаях хорошим растворителем служит ацетонитрил. Безводный этил-ацетат требует более продолжительного нагревания, чем влажный этилацетат, и продукты реакции получаются менее чистыми. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до полного. растворения, но не более 3 час. В некоторых случаях для проведения реакции применялись герметические сосуды, учитывая низкую температуру кипения ацетиленового эфира.
В тех случаях, когда можно опасаться рацемизации, применяют третий метод. Эфир свободной аминокислоты нагревают
Алкоксиацетилены
237
с обратным холодильником до кипения с небольшим избытком а-ациламинокислоты и с 4 или 5 экв этоксиацетилена во влажном этил ацетате в течение 1,5—2 час.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
Бензиловый эфир карбобензилокси-Ь-валил-Ь-тирозил-Ь-про-лина [257]. Смесь 10,4 г карбобензилокси-Ь-валил-Ь-тирозина, 5,8 г хлоргидрата бензилового эфира L-пролина и 7 г этоксиацетилена в 200 мл влажного этилацетата (5% воды) нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 2,5 час. Затем смесь охлаждают 18 час и осадок отфильтровывают; получают 8,9 г (61%) эфира карбобензилокситрипептида с т. пл. 186—188°, Md"6 — 40,6° (с=1%, пиридин).
Этиловый эфир ІЧ-карбобензилокси-в-бензил-Ь-цистеинилгли-цина [266]. Раствор в этилацетате Ы-карбобензилокси-З-бен-зил-Ь-цистеина, этилового эфира глицина и этоксиацетилена, взятых в молярном отношении 1:1:2, нагревают 3 час при 60°. Затем реакционную смесь промывают последовательно 2 н. соляной кислотой, водой, 2 Н. раствором углекислого натрия и водой. Раствор в этилацетате высушивают и выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этилацетата и петролейного эфира и получают 90% препарата с т. пл. 98°, [а]о—26,5° (с=6%, ледяная уксусная кислота).
Цикло-глицил-Ь-лейцилглицилглицил-Ь-лейцилглицил [242].
К раствору 500 мг глицил-Ь-лейцилгдицилглицил-Ь-лейцилгли-цина в 500 мл метилового спирта при 20° прибавляют 1,75 мл этоксиацетилена. Реакционную смесь выдерживают в течение недели при комнатной температуре и затем нагревают и перемешивают 3 час при 40—45°. Метанольный раствор выпаривают в вакууме до небольшого объема и разбавляют 15 мл воды. Бесцветный кристаллический осадок, который выпадает после стояния, отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячей воды; получают 52 мг вещества, разлагающегося при температуре выше 320°. Вещество нерастворимо в 2н. соляной кислоте и в едком натре, а также в большинстве органических растворителей; оно не дает нингидринной реакции. Выход моногидрата циклогексапептида составляет 11,2%.
ЭТИЛ-а-ХЛОРВИНИЛОВЫЙ ЭФИР И а, а-ДИХЛОРДИЭТИЛОВЫИ ЭФИР
а-Ациламинокислота и хлоргидрат эфира аминокислоты взаимодействуют друг с другом в присутствии этил-а-хлорвинилового
238 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
эфира (LIX) или а, а-дихлордиэтилового эфира (LX) с образованием эфира ацилдипептида, хлористого водорода и этилаце-тата [267].
CI
I
Hj1C=COC2Hs LIX
Предполагают, что реакция протекает через гипотетическое промежуточное соединение LXI, которое разлагается с образованием хлорангйдрида а-ациламинокислоты, который и является активным ацилирующим агентом, Хлорангидрид можно выделить, если не прибавлять к реакционной смеси хлоргидрат эфира аминокислоты. ь
