Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
я-Толуидид N-фталоилглицилдифенилуксусной кислоты [244].
Раствор 2,0 г (7,1 миллимоля) дифенилкетен-/г-толилимина и 1,5 г (7,1 миллимолей) фталоилглицина в 35 мл бензола нагревают с обратным холодильником до кипения до тех пор, пока не исчезнет желтая окраска кетенимина. Затем раствор выпаривают в вакууме досуха, а твердый остаток с т. пл. 168—170° перекристаллизовывают нз смеси гексана и ацетона; получают. 3,2 г (92%) аддукта с т. пл. 179,5—180,5°.
Этиловый эфир фталоилглицилглицилглицина [244]. К раствору 1,0 г (2,1 миллимоля) я-толуидида N-фталоилглицилдифенилуксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена прибавляют при перемешивании 0,4 г (2,1 миллимоля) хлоргидрата этилового эфира глицилглицина и 0,5 мл (3,3 миллимоля) триэтиламина. Смесь перемешивают и нагревают .в течение 9 час; при этом постепенно увеличивается количество твердого вещества, находящегося в виде суспензии. Затем это твердое бесцветное вещество отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 0,35 г (49%) трипептида с т. пл. 221—222°. После перекристаллизации из воды температура плавления повышается до 225—226°.
Этиловый эфир фталоилглицил-я-аминобензойной кислоты [244]. К 15 мл хлористого метилена прибавляют 1,09 г (3,5 миллимоля) дифенилкетен-я-толдаїимина, 0,8 г (3,9 миллимоля)
234
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
фталоилглицина и 0,6 г (3,6 миллимоля) этилового эфира я-аминобензойной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 1 час 40 мин, хотя желтая окраска кетенимина полностью исчезает уже через 15 мин. Раствор выпаривают досуха в вакууме и твердый остаток перекри-сталлизовывают из бензола; получают 0,95 г (77%) дипептида с т. пл. 204,0—205,5°.
КЕТЕНЫ И ИЗОЦЙАНАТЫ
Кетены и изоцианаты реагируют с карбоновыми кислотами, причем происходит 1,2-присоединение и последующая перегруппировка в смешанный ангидрид [200]. Однако эти смешанные ангидриды еще не использовались для синтеза пептидов. Из кетена получается тот же смешанный ангидрид, что и из более доступного хлористого ацетила, а из дифенилкетена — тот же ангидрид, который более удобно получить из дифенилацетйл-хлорида.
R14 R1v R14
C=C=O + R3CO2H —>¦ C=COH —> CH-C=O
R/ I R/ I
• '.. • I I
R3CO R3CO
R1N=C=O-I-R2CO2H—»¦R1N=C-OH R1NHC=O
О —>- О „ I I
R2CO R2CO
Ацилкарбаматы, производные изоцианатов, применялись для синтеза амидов, но не пептидов [251]. Полезный синтез пептида был разработан с применением некоторых изоцианатов, полученных из эфиров аминокислот. При реакции ациламино* кислоты и такого изоцианата образуется ангидрид, который перегруппировывается в пептид [117, 252]. Катализаторами этой перегруппировки. являются основания.
СвНБСН2ОСОННСН2С02Н+ O=C=NCH2CO2CH3 —>¦
¦ C6H6CH2OCONHCH2COOeONHCH2COgCH3 - пирид"н _>
CeH6CH2OCONHCH2CONHCH2CO2CH3 + CO2
АЛКОКСИАЦЕТИЛЕНЫ
Органические кислоты присоединяются к алкоксиацетиле-нам с образованием промежуточных соединений LVII, которые ведут себя как смешанные ангидриды, так как к ним может
Алкоксиацетилены
.235
присоединиться второй моль кислоты с образованием ангидрида и алкилацетата. Те же продукты могли бы получиться при атаке анионом кислоты карбонильной группы аддукта [253, 254].
HC^COCH8 +R1CO2H —> H2C=COCH3 H'NCHRCO'CH» ¦»
I
О R1CONHCHRCO2CH3-T-Ch3CO2CH8
H1COjH
R1CO
, I lvii
(R1CO)2O-T-CH3CO2CH3
В качестве продукта взаимодействия этого аддукта с амином можно было бы ожидать получения амида. Арене осуществил эту реакцию и получил пептиды из метоксиацетилена и эфиров аминокислот [255,256]. Побочный продукт—метил ацетат.
Этот метод *5ыл применен для получения ди- и трипептидов, причем в качестве ацилирующих агентов были использованы глицин, аланин, ?-аланин, валин, лейцин,, изолейцин, пролин, S-бензилцистеин, фенилаланин, триптофан, тирозин, лйзин и глутаминовая кислота. Выходы были в пределах от 34 до 100%. При попытке получить этиловый эфир карбобензилокси-DL-ce-рилглицина или этиловый эфир карбобензилокси-Ь-триптофил-глицина чистый препарат выделить не удалось [257].
Фталоилглицин вступает в реакцию с эфиром глицина в водном растворе в присутствии этоксиацетилена с образованием этилового эфира фталоилглицилглицина и нейтрального продукта, которому было приписано строение LVIII. Последний реагирует с этиловым эфиром глицина в диоксане при 50° с образованием 80% этилового эфира фталоилглицилглицина [258].
гп О CH2 NCH2COCOC2Hs
со/
' • LVIH
• Хотя соли ртути ускоряют синтез пептида из алкоксиацети-ленов, но в их отсутствие получаются более чистые продукты реакции [257].
При синтезе пептидов по этому методу наблюдались- случаи рацемизации, но ее можно значительно уменьшить путем подбора подходящих условий реакции [259]. Карбобензилоксигли-цил-Ь-фенилаланин реагирует с хлоргидратом этилового э'фира глицина в присутствии этоксиацетилена в кипящем этилацетате с образованием продукта, который претерпел рацемизацию на 45%. Если этиловый эфир глицина заменить на его хлоргидрат,
