Органические реакции, Сборник 9 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
(СН3)2С-/
H5C6CH .
N—1—ССН(СН3)2
C6H5CH2 он VU
508
V/. Синтез $-лактамов
Циклизация ?-аминокислот с применением таких агентов, как хлористый ацетил, треххлористый фосфор и хлористый тионил, была осуществлена в отдельных случаях. Так, р-бензиламино-?-фенил-а,а-диметилпропионовая (VIH) [2] и ?-фенил-р-анилин-пропионовая (IX) кислоты [4] были превращены в ?-лактамы при действии на них соответственно хлористого ацетила и трех-хлористого фосфора.
C6H5CHC (СН.,), CO2H C6H6CHCH2CO2H
I I
NHCH2C6H5 NHC6H5
VHi IX
Примером циклизации указанного выше типа является синтез фталоилпенициллина (XI) с выходом 12% из соответствующей фталоилпеницилловой кислоты (X) при действии хлористого тионила [5]. Интересно также отметить, что бензилпени-цилловая кислота (XII) при обработке треххлористым фосфором дает следы бензил пенициллин a (XIII) [6].
/\ /Ч
XCH-CH С(СН3)2 XCH-CH C(CH,)»
III —> I I I
НО»С HN-CHCO2R CO-N—CHCO2R
X, Х=фталимидогруппа XI, Х=фталимидогруппа
R = CH8 R = CH8
XII, Х=фенилацетамидогруппа XIII, Х=фенилацетамидогруппа
R=H R=H
Другой вариант получения ?-лактамов из производных ?-аминокислот разработал Брекпот [7]. Примером этого синтеза, состоящего в циклизации эфира ?-аминокислоты с применением реактива Гриньяра в качестве основания, катализирующего реакцию, может служить синтез 1-этил-4-метилазетидинона-2 (XIV). Указанный метод особенно пригоден в тех случаях, когда образующееся ?-лактамное кольцо имеет только один или два заместителя или когда заместители представляют собой алкильные группы.
CH3CH-CH2CO2C2H6 O2H5JVJg8,. H3CCH—CH2
1 —ЇО^Г* Il
C2H6NH * H6C2N-СО
XIV
При помощи этого метода было синтезировано большое количество моноциклических ?-лактамов [7—І0], включая и 2-азе-тидинон [10]. Выход ?-лактама заметно снижается по мере уменьшения числа заместителей в образующемся ?-лактамном кольце, однако к рассматриваемому методу часто прибегают
Циклизация производных $-аминокислот
509
в тех случаях, когда другие пути не дают положительных результатов. Выходы, полученные для ряда ?-лактамов с двумя или одним заместителем или вовсе не содержащих заместителей, приведены ниже.
Соединение H5C6CH—СО CH8-CO CH9-CO CH2-CO II II II Il
CH2-NC6H5 H3CCH-NC2H5 CH2-NCH8 CH2-NH
Выход, % 94 40 11 0,76
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
Получение 3,3-диметил-1-этил-4-фенилазетидинона-2 (циклизация ?-ациламинокислоты [3]). а) 1-Этил-6-фенил-3,3,5,5,-тетра-метилпиперидиндион-2,4. К 5,6 г N-бензилиденэтиламина (полученного из бензальдегида и этиламина) прибавляют в атмосфере азота раствор 5,9 г диметилкетена * в 60 мл этил-ацетата. Примерно через 6 час. раствор обесцвечивается, после чего его оставляют при комнатной температуре еще на 14 час. Этилацетат отгоняют при пониженном давлении; остаток, получающийся в количестве 8,08 г, закристаллизовывается. После перекристаллизации из смеси бензола и петролейного эфира пиперидиндион получается в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 89—90°; выход составляет 43%.
б) Получение Ы-изобутирил-$-этиламино-$-фенил-а.,а.-диметил-пропионовой кислоты. Суспензию 7 г неочищенного пиперидин-диона кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. вместе с 25 мл 10%-ного водного раствора соды. После охлаждения раствор экстрагируют эфиром и подкисляют; выпавшую в осадок Ы-изобутирил-р-этиламино-р-фенил-а.а-диметилпропио-новую кислоту отфильтровывают; выход составляет 7,0 г (93% теоретич.). После перекристаллизации из метилового спирта получают препарат с т. пл. 114—114,5°.
в) Получение 3,3-диметил-1-этил-4-фенилазетидинона-2. В небольшой колбе Клайзена нагревают до 160—170° (20 мм) 6,3 г полученной кислоты в течение примерно 1 часа (пока не прекратится выделение пузырьков). За это время отгоняется 1,9 г изомасляной кислоты. Давление снижают, и собирают фракцию с т. кип. 92—100° (2 мм), которая и представляет собой азетидинон; выход составляет 3,8 г (87% теоретич.).
Получение 1,4-дифбнилазетидинона-2 (циклизация ?-амино-кислоты) [3]. Смесь 1,2 г ?-анилино-р-фенилпропионовой кислоты
* Приблизительно 10%-ные растворы диметилкетоне в этилацетате можно получить с выходом 50%, прибавляя по каплям а-бромизобутирилбромид к цинковой вате в указанном растворителе под давлением азота.
1 510
VI. Синтез ф-лактамов
и 2,4 мл треххлористого фосфора кипятят в течение 30 мин. с обратным холодильником. Затем треххлористый фосфор по возможности полностью отгоняют при пониженном давлении и вязкий остаток тщательно растирают с двумя порциями воды по 15 мл, после чего перекристаллизовывают из холодного метилового спирта. Выход ?-лактама с т. пл. 154—155° составляет 0,6 г (53%).
Получение 1-бензил-4-фенилазетидинона-2 (циклизация эфира аминокислоты) [9]. К раствору 8,01 г этилового эфира ?-бензиламиногидрокоричной кислоты [9] в 70 мл абсолютного йфира прибавляют 14 мл 2 н. эфирного раствора бромистого этилмагния с максимально возможной скоростью, допускаемой выделением газов. Полученную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 90 мин., а затем разлагают, осторожно прибавляя взятый в избытке 10%-ный водный раствор хлористого аммония. Смесь перемешивают до полного растворения осадка, после чего эфирный раствор отделяют и промывают его двумя небольшими порциями воды. Промывные воды экстрагируют эфиром; эфирные вытяжки соединяют, сушат и упаривают до постоянного веса.
