Органические реакции, Сборник 9 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
СвНБ
/К \/К
RCONHCH—CH C(CH3), (СеН5)2 С-С CH2
111 111
СО—N-CHCO2H CO-N-CH2
и Ш
После того как ?-лактамтиазолидиновое строение пенициллинов получило всеобщее признание, стало очевидным, что известные пути синтеза ?-лактамов, по-видимому, непригодны для практического получения пенициллина (11,R = C6H5CH2). Это обстоятельство, а также удивительное разнообразие химических свойств (скорости образования и реакционной способности по отношению к некоторым реагентам) различных ?-лактамов вызвали неослабевающий интерес к исследованиям в области ?-лактамов.
Хотя в настоящее время существует несколько весьма удобных подходов к получению ?-лактамного кольца, синтез ?-лактамов каким-либо одним общим методом невозможен. Поэтому, сталкиваясь с проблемой синтеза ?-лактамов, постоянно приходится решать вопрос о том, какой из имеющихся методов наиболее пригоден для данного случая. Как правило, синтез ?-лактамов осуществляется тем легче, чем большее число заместителей имеется в лактамном кольце. Обычно сильно замещенные ?-лактамы более устойчивы по отношению к реакциям расщепления кольца, чем простейшие представители этих соединений. Выбор способа получения таких устойчивых, легко образующихся ?-лактамов обычно определяется доступностью исходных веществ.
Проблема синтеза менее устойчивых и весьма реакционно-способных ?-лактамов, например пенициллина, является
506
Vf. Синтез $-лактамов
значительно более трудной. Обычно от целого ряда стандартных методов синтеза ?-лактамов приходится отказаться в самом начале, так как необходимые исходные вещества неустойчивы или получение их связано со значительными трудностями. Среди остальных методов наибольший успех обещают только те, в которых условия реакции достаточно мягки, а, следовательно, исходные реагенты весьма реакционноспособны. Таким образом, основной задачей при синтезе ?-лактамов является развитие новых и эффективных путей для получения менее стойких из этих соединений.
В принципе синтез ?-лактамной циклической системы можно было бы осуществить посредством образования одной, двух, трех и четырех связей в кольце на стадии циклизации. Из этих четырех возможностей все, кроме последней, действительно удалось реализовать. Известные до настоящего времени пути получения ?-лактамов, в которых при циклизации возникает лишь одна новая связь, заключаются в образовании амидной связи или связи Со—C?. Все известные синтезы ?-лактамов, сопровождающиеся возникновением двух новых связей, состоят в одновременном образовании тех же двух связей, т. е. связи между карбонильной группой и азотом и связи Cn—Cp. В литературе упомянут лишь один синтез, в котором одновременно происходит образование трех новых связей, а именно всех связей кольца, кроме амидной; этот путь, как и следовало ожидать, имеет наименее общий характер.
ЦИКЛИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ?-АМИНОКИСЛОТ
Как было упомянуто выше, термическую дегидратацию ?-аминокислот с образованием ?-лактамов пока еще осуществить не удалось отчасти вследствие той легкости, с которой ?-амино-кислоты претерпевают ?-отщепление. Тем не менее ряд ?-лактамов был получен из производных ?-аминокислот. В частности, заслуживает внимания то обстоятельство, что ацильные производные многих ?-аминокислот при нагревании были превращены с хорошими выходами в ?-лактамы [2]. Примером этой реакции может служить образование 1-бензил-3,3-диметил-4-фенилазети-динона-2 (V) из N-изомасляного производного IV с выходом в 50—60% [3].
СН3)2С—С02Н I
C6HbCH—NCOCH (СН3)2 CH2C6Hn
IV
(СН3)2 С-СО
I I +(CH3) CHCO2H
C6H5CH-NCH2C6H6
V
Циклизация производных ^-аминокислот
507
Этот синтез ?-лактамов на базе ?-ациламинокислот был открыт Штаудингером [2] в связи с его исследованиями взаимодействия кетенов с иминами (также дающего ?-лактамы). Как показано ниже, реакция между кетеном и имином часто не приводит к образованию ?-лактама или только его одного; вместо ?-лактама или наряду с ним получаются пиперидиндионы, образующиеся в результате соединения одной молекулы имина с двумя молекулами кетена. В этих случаях ?-лактам часто может быть приготовлен косвенным путем.
RaC-C=O R27CH-C=O
/ 4 но \
R2C=NR' + 2R"C=C=0 —> O=C NR' -?- HO2C NR'
ч / \ /
R2C** CR2 CR2
Гидролиз пиперидиндионов протекает легко, причем образуются ?-ациламинокислоты, которые в дальнейшем можно перевести циклизацией в ?-лактамы. Этот трехстадийный метод применим не только к получению моноциклических ?-лактамов, но также и к получению некоторых конденсированных ?-лактам-тиазолидинов, например VI [3].
C6H5
.1/4
(СНз)з С-С СНч
CO-N-CH2
vi
Сравнительная легкость синтеза ?-лактамов этим путем обусловлена, по-видимому, возможностью замыкания ?-лактамного кольца в результате ацильной перегруппировки (от атома кислорода к атому азота) промежуточного оксилактона (VII) при образовании соединения IV. Такое течение реакции могло бы объяснить, почему наличие ацильной группы облегчает циклизацию.
